聚焦免疫共话肾事一例反复复发MCD

星视界

12月1日，“星视界——聚焦免疫共话肾事”线上直播会议如约而至，本期交流主题为“一例反复复发MCD患者的治疗讨论”。本期线上会议有幸邀请到浙江大医院韩飞教授担任主席，浙江大医院胡颖教授担任主持，浙江大医院刘光军主治医师进行病例分享，医院陈红波教授、医院苏醒教授参与线上点评，4位专家围绕交流主题进行了深入的交流与探讨。

韩飞教授对本期主题进行了简单介绍，并提到免疫性肾病在我国仍旧是终末期肾病的首位病因，其中很大一部分是难治性、复发性的免疫性肾病，在传统治疗中，很多患者没有达到很好的疗效，近年来在免疫治疗方面，新的靶向药物层出不穷，但对这些新药物如何规范性地应用于临床，还需要大家不断地探索。希望通过本次病例的讨论能够让大家对免疫性肾病的治疗有更多新的收获和思考。

胡颖教授

胡颖教授表示虽然大家对生物制剂利妥昔单抗都非常熟悉，但在实际临床应用中还是有很多值得讨论的问题，如药物的疗程、剂量等都还在不断探讨和摸索，希望今天的病例能给大家带来一些新的思考。

病例分享

刘光军主治医师

刘光军主治医师分享了1例利妥昔单抗治疗MCD反复复发的病例。

患者，30岁，女性，反复泡沫尿伴双下肢水肿2年，于年10月7日收入我院。

现病史

患者2年多前无明显诱因下出现解泡沫尿，伴双下肢水肿，无胸闷气急，无肉眼血尿，无皮疹、关节疼痛等不适。医院检查示，尿蛋白（++++），24h尿蛋白定量4.g/d，血肌酐55μmol/L，血白蛋白26.9g/L，考虑“肾病综合征”；行肾穿刺活检提示微小病变，见小新月体(1/40)。予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠60mg治疗5d后改用甲泼尼龙片40mgqd治疗，并予改善循环、降尿蛋白、利尿等对症支持治疗，水肿症状较之前缓解后出院。

用甲泼尼龙片维持治疗但逐渐减量，水肿逐渐好转，尿蛋白转阴，减至1.5片时再次出现双下肢水肿，伴解泡沫尿，复查尿蛋白（++++），医院，予甲泼尼龙片剂量加至6片，疗效欠佳，遂加用他克莫司0.5mgbid，后加量至1.5mgbid后患者病情好转，尿蛋白转阴，后予甲泼尼龙片2片qd维持治疗。

半月前患者再次出现双下肢水肿，伴解泡沫尿，自觉尿量减少，无肉眼血尿，无胸闷、气促，无皮疹，无关节疼痛，医院就诊，查白蛋白9.4g/L，肌酐80μmol/L考虑肾病综合征微小病变，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg抑制免疫、抗血小板聚集、利尿等对症支持治疗后复查白蛋白13.9g/L，24h尿蛋白定量3～4g/d后出院。

出院后患者仍有双下肢水肿，医院检查示，肌酐μmol/L，白蛋白16.70g/L，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgbid以及利尿纠正低蛋白血症等治疗，水肿无明显好转，现为进一步治疗，门诊拟“肾病综合征”收入我科。

患者自患病以来，神志清，精神可，胃纳佳，睡眠一般，大便无殊，小便如上述，体重近期无明显变化。

无高血压、糖尿病病史；育有1子，体健；无肾病家族史。

入院查体

体温37.2℃，脉搏次/min，呼吸18次/min，血压/64mmHg。神志清，精神可，激素面容，颜面部水肿，皮肤未见紫癜、瘀斑，浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及明显杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，四肢关节无红肿，双下肢重度水肿，神经系统查体阴性。

辅助检查

年10月6日医院检查示，尿蛋白（++++），血生化：肌酐μmol/L，白蛋白16.70g/L。

初步诊断

1.肾病综合征、肾小球微小病变（minimalchangedisease，MCD）；2.急性肾损伤。

入院后辅助检查

血常规：白细胞计数8×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L。尿常规:尿蛋白（++++），尿红细胞66.5个/μl，尿比重1.。血生化：白蛋白13.5g/L，肾小球滤过率56ml/min，肌酐μmol/L，尿素8.43mmol/L，尿酸μmol/L，钾4.72mmol/L，胆固醇19.98mmol/L。超敏C反应蛋白0.5mg/L。血清肌酸激酶同工酶36U/L，高敏肌钙蛋白定量0.ng/ml。凝血功能全套：凝血酶原时间10.3s，D2聚体μg/L。抗核抗体系列检查阴性，IgG40.70g/L，抗PLA2R1.9RU/ml，抗肾小球基底膜抗体1.32RU/ml，总IgEU/L。CD系列：B细胞水平个/μl，辅助性T细胞个/μl。双肾B超提示双肾回声稍增强。心脏B超提示三尖瓣轻度反流。

治疗方案

予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgqd抑制免疫，人血白蛋白10gqd扩容，托拉塞米注射液20mgbid利尿，阿托伐他汀钙片降血脂，低分子肝素钠注射液1支皮下注射qd，建议患者再次行肾活检，利妥昔单抗累计mg，2周内停用激素，复方磺胺甲噁唑片1片qd预防感染。

肾活检示：27个小球，3个硬化，未见新月体；近曲小管上皮细胞局灶颗粒变性，可见刷状缘脱落；电镜下足突弥漫融合。可以得出诊断结论：微小病变伴球性硬化。

治疗及随访（见下图）

病例分享的最后，刘光军主治医师对这一病例进行了总结，患者是年轻女性，诊断为MCD，激素依赖，反复复发；重复肾活检仍提示微小病变；利妥昔单抗mg3次治疗完全缓解；随访过程中再次出现复发，再次予利妥昔单抗治疗。同时还向主持专家和点评专家提出了3个需要讨论的问题：（1）治疗MCD患者时利妥昔单抗的剂量?（2）激素依赖或抵抗的病例利妥昔单抗是否需要加量?（3）利妥昔单抗是否需要维持治疗?

讨论环节，苏醒教授表示，在临床中也遇到过类似问题，同时也提出自己的疑问：对于MCD或者膜性肾病患者之前也在用免疫抑制剂在替换时，一些单中心小剂量的研究和“mg/㎡每周一次×4方案”对患者中长期的预后和复发有怎样的影响？以及临床上利妥昔单抗对于新月体性IgA肾病患者治疗的效果？

陈红波教授介绍了临床中治疗过的一例MCD患者，也是按照常规用法“mg/㎡每周一次×4方案”，指南建议是否追加应用要依靠监测患者的尿蛋白及B细胞计数，目前在临床中还未遇到要追加应用的情况，还需要进一步的验证和探索，是否维持治疗也同样存在疑问？对于临床上利妥昔单抗对于新月体性IgA肾病患者治疗的效果，目前临床上有两例，但由于治疗时间短还需进一步观察才能看到效果。

胡颖教授表示，目前，应用利妥昔单抗治疗MCD患者的剂量方案主要有3种：“mg/㎡每周一次×4”“1g每周一次×2”“B细胞的指导方案”。虽然目前国内还有一种相对比较创新的方法是根据患者的体重采用更小的剂量，但是还没有循证医学支持，可以算是一种尝试。大家在临床上应用利妥昔单抗治疗大多还是依靠个人的经验和循证医学的证据，目前对于成人MCD患者应用利妥昔单抗治疗的前瞻性研究较少，回顾性研究比较多，采用的剂量方案是“mg/㎡每周一次×4”或者“1g”的方案。我们中心采用的剂量方案是至少2次，平均用3次，体重偏大的患者遵循4次的方案，我们的体会是前期用的剂量大一些，复发的间隔也会相应变长。

对于单纯的IgA肾病，利妥昔单抗的应用还没有相关循证医学的证据；而对于新月体性IgA肾病是可以考虑利妥昔单抗进行治疗。

韩飞教授在总结中讲道，利妥昔单抗的应用与疾病的性质等多种因素有关，对于膜性肾病患者来说，利妥昔单抗的疗效比较容易预测，而对于MCD患者是相对较难预测的，从发病机制、起效机制和剂量使用综合来看还是无法解决复发的问题，只是复发间隔的时间不同。同时也要判断患者疗效的维持时间，对于MCD患者目前的研究还没找到可以预测复发的指标。临床中我们通过监测IgE的水平，再结合患者的主动察觉，在一定程度上可以帮助患者减少复发的次数。对于单纯的IgA肾病，不推荐应用利妥昔单抗；而对于新月体性IgA肾病，从多项研究中可以看到利妥昔单抗是有一定的疗效的。

讨论最后，韩飞教授分享了两个多中心的回顾性研究，部分回答了利妥昔单抗和激素在2剂、3剂、4剂和复发时间的关系，联合使用激素和免疫抑制剂，且是一直维持治疗，结果治疗反应无显著差异。并说到类似问题是一个开放性的问题，值得

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