仿制药未来可期,信达生物3款生物类似
信达生物是一家成立于年，致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤、自身免疫、代谢疾病等重大疾病创新药物的生物制药公司，于年10月31日，在香港联交所主板挂牌上市，当时募资达4.85亿美元，创造全球历史上规模最大的未盈利生物科技企业IPO纪录。
目前，信达生物仅有一款产品获批上市，即信迪利单抗（商品名达伯舒），于年12月被NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，经过谈判，达伯舒顺利进入新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年版）》乙类目录。进入医保前，达伯舒的价格是元/mg，根据用量计算，3个月的治疗费用高达元。而进入医保后，达伯舒降价至元/mg，按照70%的比例进行医保报销，使用3个月患者只需自费元，极大减轻了患者的负担。
达伯舒自年3月9日开始上市销售，据信达生物H1财报，上半年销售额达3.31亿元，进入医保后，虽然由于降价利润被稀释，但随着销售量的上升，其销售前景还是值得期待。而且信达生物也在为达伯舒的放量做准备，预计生产成本也会越来越低。
此外，信达生物还有多款在研产品，据insight数据库这些在研产品主要集中在肿瘤和免疫系统疾病领域。
而在这些在研产品，有3个处于上市申请阶段，9个正在进行临床试验，3个被批准临床，2个正在申请临床试验。
值得期待的是，3个处于上市申请阶段的产品，都是全球重磅产品的生物类似物，且都有望在年获批上市，下面笔者将重点为大家介绍这三款产品。
利妥昔单抗
利妥昔单抗（Rituximab，商品名Rituxan）原研药是罗氏研发的一款人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，年被FDA批准上市，年在国内获批（适应症为CD20阳性的滤泡型和弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤），商品名美罗华。目前，利妥昔单抗已在全球多个国家获得批准，用于治疗：（1）多种肿瘤学适应症，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）；（2）多种自身免疫性疾病适应症，包括类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿多血管炎GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、寻常型天疱疮（PV）。
自上市后，利妥昔单抗的销售额逐年上升，但随着专利的到期、同类产品以及仿制药的获批，销售额出现下降（详见下图）。而目前FDA批准的利妥昔单抗仿制药共两款，分别是辉瑞的Ruxience(/07)和Celltrion/梯瓦的Truxima（/11），欧盟批准的利妥昔单抗也有两款，分别是Celltrion公司的Truxima(销售过程中针对不同适应症，也被区分称为Blitzima，Rituzena和Ritemvia)和诺华旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。
在国内，利妥昔单抗自上市后销售额逐年看涨，且于年经过谈判进入国家医保目录，据insight数据库，年3月利妥昔单抗在四川的中标价为：.26元（mg/50ml）和.44元（mg/10ml），但由于医保报销范围对适应症有很严格的限制，患者整体负担还是很重。
不过目前国内多家企业布局该领域，且已有国产利妥昔单抗仿制药获批，即复宏汉霖的HLX01（商品名汉利康），于年2月被NMPA批准，且年在吉林的中标价格为元（mg/10ml）。据insight数据库，国内在研并注册申报利妥昔单抗的企业有13家（详见下表）。
其中，已经有2家企业提出上市申请，分别是信达生物和神州细胞工程有限公司。不过信达生物早于神州细胞提出上市申请，且其申请还被纳入优先审评名单中，预计有望成为国内第二家拿下利妥昔单抗仿制药的企业。
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，是罗氏旗下的全球首个可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物，通过阻断VEGF而抑制肿瘤的血管新生，切断肿瘤区域的供血，抑制肿瘤的生长和转移，从而产生抗肿瘤作用。
该药于年首次获FDA批准，年在欧洲获批，年被NMPA批准用于治疗转移性结直肠癌，商品名安维汀，年在国内又被批准用于治疗非小细胞肺癌。截止目前，贝伐珠单抗获批包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。
自上市后，贝伐珠单抗年销售额逐年上升，迅速成为罗氏的重磅产品（详见下图）。目前在美国和欧洲市场已经出现贝伐珠单抗仿制药，分别是安进的Mvasi和辉瑞的Zirabev。
在国内，随着贝伐珠单抗专利的到期，国内20多家企业布局该领域，其中齐鲁制药已于年12月拿下贝伐珠单抗的首仿,商品名安可达，信达生物已提出上市申请（据insight数据库）。
信达生物于年1月提出贝伐珠单抗仿制药上市申请，是国内第二家提出贝伐珠单抗仿制药上市申请的企业（第一家是齐鲁制药，于年8月提出），并于年3月被纳入优先审评名单中，预计年有望获批。
阿达木单抗
阿达木单抗（商品名Humira）是艾伯维开发的全球首个获批上市的全人源化抗TNF-α药物，最早于年获得FDA批准，年进入中国，商品名为修美乐。
自年在美国获批以来，目前阿达木单抗已在全球90多个国家获批上市，且获批的适应症包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等十多种。不过在国内获批的适应症只有4种，即类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和多关节型幼年特发性关节炎。
阿达木单抗自上市后，销售额一路飙升，且自年开始连续六年拿下全球处方药销量第一的宝座，成为当之无愧的全球「药王」。然而随着在欧洲专利的到期，阿达木单抗销售额出现下滑，上半年销售仅为93.16亿美元，同比下滑5.8%。而在美国，FDA已经批准了5款阿达木单抗仿制药，分别是Abrilada（辉瑞，年11月）、Hadlima（三星Bioepis/默沙东，年7月）、Hyrimoz（诺华山德士，年10月）、Cyltezo（勃林格殷格翰，年8月）和Amjevita（安进，年9月），不过艾伯维通过专利诉讼和解的方式，使修美乐在美国市场的独占期维持到年。
在国内，阿达木单抗的表现也不尽如人意，这与其价格高、获批适应症较少以及未进入医保有一定关系。不过为应对仿制药的竞争，同时或为进入中国医保布局，修美乐自年以来在中国市场就逐步开启了降价模式，而且在年11月，修美乐成功以元/支进入国家医保，预计未来其市场渗透率有望提高。
不过，修美乐在国内的市场前景也许并不乐观。因为目前国内有多家企业布局该领域，且已经有两款阿达木单抗仿制药获批上市，分别是百奥泰和海正药业。
此外信达生物、复宏汉霖和君实生物也已提出上市申请，且前两家已纳入优先审评，预计年有望获得批准。其中信达生物是这三家企业中最早提出上市申请的，有望成为国内第三家拿下阿达木单抗仿制药的企业。
参考资料：
[1]StatementfromSarahYim,M.D.,actingdirectoroftheOfficeofTherapeuticBiologicsandBiosimilarsintheFDAsCenterforDrugEvaluationandResearch,onFDAscontinuedprogressfacilitating
