第二十五章影响其他自体活性物质的药物
第二十五章影响其他自体活性物质的药物
1、自体活性物质（autacoids）:机体受到伤害性刺激后由多种局部组织产生，以旁分泌方式达到邻近部位，作用于局部或附近的靶器官，产生特定的生理或病理作用的聂原形活性物质又称局部激素
第一节膜磷脂代谢产物类药物及其拮抗剂
一、膜磷脂-花生四烯（AA）代谢通路
1、COX途径AA经COX途径生成PGs及其类似物，AA在COX催化下先形成不稳定的环内过氧化物PGG,和PGH,,然后在异构酶和合成酶作用下,进一步形成较稳定的PGE2、PGF。和PGD2;在血栓素合成酶作用下生成TXA，在前列环素合成酶作用下生成前列环素(PGl2)
2、LOX途径L0X途径包括1-、3-、5-、12-和15-脂加氧酶代谢类型,其中5-L0X是最重要的一种，5-L0X在体内主要分布于肺和气管等组织和血液中,可催化AA产生LTA、LTB.LTCLTD和LTE等LTs
3、P表氧化酶途径和异十二烷途径前者主要生成表氧廿碳烯酸(EETs),可导致血管平滑肌舒张
二、前列腺素类药物
(一)前列腺素和血栓素的生理作用
前列腺素和血栓素的作用广泛,对血管、呼吸道、消化道和生殖器官等平滑肌,以及血小板,传出神经和中枢神经系统均有明显作用。
1、血管平滑肌TXA,和PGF。能收缩血管,静脉血管更显著;TXA,还能促进血管平滑肌细胞分裂、增殖。而PGE,和PGI,可激活腺苷酸环化酶,升高cAMP水平,松弛小动脉
2.内脏平滑肌
(1)胃肠道平滑肌:多数前列腺素、血栓素和白三烯能调节胃肠平滑肌张力。如PGF可收缩纵肌和环肌,PGE收缩纵肌,但松弛环肌,PGL有弱的环肌收缩作用
(2)呼吸道平滑肌:PGE2和PCI2可松弛呼吸道平滑肌,TXA2、PGD2和PGF则收缩呼吸道平滑肌
(3)子宫平滑肌:TXA2、PGF和低浓度PCE收缩子宫平滑肌,而PGI2和高浓度PGE2导致松弛
3、血小板低浓度PGE促进血小板聚集,高浓度则抑制。PGD2和PGI2抑制血小板聚集,而TXA2促进聚集
4.中枢神经系统和外周神经系统
(1)发热;致热原促使白细胞介素-1(IL-1)释放,增加PGE,的合成和释放,使体温升高,此途径可被解热镇痛抗炎药物阻断。外源性PGF和PGI2也可使体温升高。
(2)睡眠:脑室内注射PCD,可使动物产生自然睡眠,下丘脑后部注射PGE,则致失眠。
(3)神经传递:PGE,可抑制交感神经节后神经末梢释放去甲肾上腺素。
二、前列腺素类药物
(一)前列腺素和血栓素的生理作用
前列腺素和血栓素的作用广泛,对血管、呼吸道、消化道和生殖器官等平滑肌,以及血小板、传出神经和中枢神经系统均有明显作用。
1、血管平滑肌TXA2和PGF能收缩血管,静脉血管更显著;TXA2还能促进血管平滑肌细胞分裂、增殖。而PGE2和PGI2可激活腺苷酸环化酶,升高cAMP水平,松弛小动脉
2、内脏平滑肌
(1)胃肠道平滑肌:多数前列腺素、血栓素和白三烯能调节胃肠平滑肌张力。如PGF，可收缩纵肌和环肌,PGE2收缩纵肌,但松弛环肌,PGI2有弱的环肌收缩作用。
(2)呼吸道平滑肌:PGE2和PGI2可松弛呼吸道平滑肌,TXA2、PGD,和PGF。则收缩呼吸道平滑肌。
(3)子宫平滑肌TXA2、PGF。和低浓度PGE2收缩子宫平滑肌,而PGI2和高浓度PGE2导致松弛。
3、血小板低浓度PGE2促进血小板聚集,高浓度则抑制。PGD2和PGI2抑制血小板聚集,而TXA2促进聚集。
4、中枢神经系统和外周神经系统
(1)发热:致热原促使白细胞介素-1(IL-1)释放,增加PCE2的合成和释放,使体温升高,此途径可被解热镇痛抗炎药物阻断。外源性PGF和PGI2也可使体温升高。
(2)睡眠:脑室内注射PGD2可使动物产生自然睡眠,下丘脑后部注射PCE2则致失眠。
(3)神经传递:PGE,可抑制交感神经节后神经末梢释放去甲肾上腺素。
5.炎症与免疫PGE2和PGI2与炎症发生密切相关,在炎症区域导致白细胞移出和水肿的形成。PGE2可抑制免疫应答,机制与抑制B淋巴细胞转化为浆细胞,同时抑制丝裂原刺激致T淋巴细胞增殖有关。
6.骨代谢PGs在骨中含量丰富,主要作用是刺激骨转化,如骨再吸收和成骨,以PGE2作用最明显。抑制PGs合成将影响骨折愈合。
(二)常用前列腺素药物
天然PGs药物具有代谢快、选择性作用差、不良反应多等缺点。目前临床常用人工合成的前列腺素类药物。
伊洛前列素(iloprost)是依前列醇的同类物,作用、应用及不良反应均相似,但性质较稳定。
贝前列素beraprost
1、前列环素衍生物,具有较强的抗血小板聚集作用和血管扩张作用,可防止血栓形成。
2、可口服,主要用于慢性动脉闭塞性疾病如雷诺病、雷诺综合征、慢性脑梗死和肺动脉高压等。
3、不良反应有出血倾向,如脑出血、消化道出血、肺出血、眼底出血,休克,间质性肺炎等。
米索前列醇misoprostol
1、抑制基础胃酸或组胺、胃泌素及食物刺激引起的胃酸分泌
2、临床上用于治疗胃及十二指肠溃疡,治愈率与H2受体拮抗剂近似,对H2受体拮抗剂无效者也有效。还可用于抗早孕。
3、不良反应有轻度恶心、呕吐、下腹痛等,个别早孕妇女可出现面部潮红、发热及手掌瘙痒。
卡前列素carboprost,15.甲基PGF2α
1、兴奋子宫平滑肌作用比PGF2α强20~倍,有扩张子宫颈和刺激子宫收缩的双重作用。2、临床上用于终止妊娠以及中期引产，作用时间长,副作用小，有恶心、呕吐、头晕、腹泻等不良反应
三、白三烯及其拮抗药
1、呼吸系统LTs特别是LTC4和LTD4可引起支气管强烈收缩,促进呼吸道黏液分泌,导致黏膜水肿,其作用是组胺的0倍以上。
2、心血管系统纳摩尔水平的LTs即可收缩冠状动脉、肺和肠系膜血管
3、过敏反应和炎症反应
（1）LTs是强的单核细胞和巨噬细胞趋化因子,促进白细胞向炎症部位游走聚集,是引起变态反应的重要介质
（2）较高浓度下还能使嗜酸性粒细胞黏附、脱颗粒,释放细胞因子和化学因子,产生氧自由基
（3）LTs通过增加血管内皮细胞的通透性,促进炎症细胞向炎症区域移行,从而参与急性炎症反应
（4）LTs与慢性炎症的发病同样密切相关,如哮喘、炎症性肠病等。
4、肾脏LTs可收缩肾血管,减少肾小球滤过率,但易产生耐受性。
(二)白三烯受体拮抗药
1、白三烯受体中的LTB4受体有BLT1和BLT2两种亚型,BLT,主要表达在白细胞尤其是中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞,参与白细胞趋化,介导炎症反应和变态反应;BLT,组织分布广泛,尤其在粒细胞和淋巴细胞高表达,其功能可能与免疫反应有关
2、LTB4对BLT1受体的亲和力较高，
（1）白三烯受体中的CysLT受体有CysLT,和CysLT,两种受体亚型,能够被特异性拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特、曲尼司特等拮抗者被称为CysLT,而对CysLT受体拮抗剂基本不敏感者被称为CysLT。
（2）白三烯受体拮抗药主要包括白三烯合成抑制药和白三烯受体拮抗剂,可改善哮喘症状及扩张气道用于哮喘、鼻炎,及风湿性关节炎、银屑病、肠炎等多种炎症性疾病。
（3）白三烯受体拮抗剂具有抗炎、松弛支气管平滑肌等作用。如扎鲁司特、孟鲁司特主要用于治疗过敏性哮喘及季节性变应性鼻炎。普仑司特主要用于哮喘。
四、血小板活化因子
血小板活化因子(PAF)是一类重要的磷脂类递质,主要由血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞等经PLA,途径或非酶促途径产生,作用于细胞膜表面的PAF受体,产生广泛的生理和病理作用。
1、PAF的生物效应
（1）强血小板活化剂,对中性粒细胞具有趋化作用,促使其向缺血及梗死区游走、聚集,加重心肌缺血及再灌注损伤;促进血小板聚集、黏附,形成小血栓块,促进血栓和动脉粥样硬化的形成;强烈扩张血管,增加毛细血管通透性,刺激多形核白细胞、单核细胞积聚,促进嗜酸性粒细胞脱颗粒,促进炎症反应的发生;收缩胃肠道、子宫和呼吸道平滑肌;减少肾血流量、肾小球滤过和尿液生成;致溃疡作用。在支气管哮喘、中毒性休克、动脉粥样硬化、心脑缺血、肾脏疾病、变态反应、消化性溃疡、银屑病等疾病过程中具有重要的地位。
2、PAF受体拮抗剂包括非特异性受体拮抗剂和特异性受体拮抗剂两大类。前者常见有3-去偶氮腺苷和L-高半胱氨酸(等,可干扰磷脂甲基化而减少血小板合成PAF。后者包括天然的PAF受体拮抗剂如银杏苦内酯B、海风藤酮等和人工合成的PAF受体拮抗剂如以植物成分木脂素类等为母体的合成药物,均能抑制PAF与受体结合,阻止鸟苷酸环化酶活化、胞内钙升高和磷脂酰肌醇升高等作用
第二节5-羟色胺药物
一、5-羟色胺及其受体
（1）又名血清素，由色氨酸羟化、脱羧而来，可被单胺氧化酶分解，为抑制性神经递质
药理作用包括：
1、心血管系统激动5-HT2受体使血管平滑肌收缩,肾、肺血管尤为明显,使内皮完整的心脏血管和骨骼肌血管平滑肌舒张。静脉注射5-HT后,血压呈三相反应,首先通过化学感受器上的5-HT,受体使心率减慢,心排出量减少,血压短暂下降;其次,缩血管效应引起持续数分钟的血压升高;最后,由于骨骼肌血管扩张导致长时间的低血压。此外,激动5-HT,受体,可引起血小板聚集。
2、平滑肌激动胃肠道平滑肌5-HT,受体和肠神经系统神经节细胞的5-HT.受体,收缩胃肠道平滑肌,增加胃肠道张力,加快肠蠕动。直接作用于支气管平滑肌和刺激ACh释放,使张力增加。
3、神经系统虫咬和植物刺伤可刺激局部5-HT释放,作用于感觉神经末梢,引起疼痛、瘙痒。激动胃肠道和延髓呕吐中枢5-HT;受体参与呕吐反射调节。脑内5-HT能神经元集中分布于脑干的中缝核群和低位脑干网质区。松果体内的5-HT为褪黑素和促黑色素细胞因子的前体。在中枢神经系统,5-HT激动受体后参与睡眠、食欲、体温、痛觉和血压等多种生理功能的调节,并可能与焦虑、抑郁、偏头痛等多种疾病有关
二、5-羟色胺受体激动药
1、普坦类(triptans)5-HT和5-HT受体激动药,常用药物为舒马普坦(sumatriptan),为5-HT的衍生物,能收缩脑血管,主要用于治疗急性偏头痛,作用强度与麦角类相当或更强,已成为最主要的抗偏头痛药物。主要不良反应包括感觉异常、冠脉痉挛性胸闷和不适,禁用于缺血性心脏病患者
2、5-HT1A受体激动药丁螺环酮(buspirone)等选择性激动5-HT1A受体,为有效的非苯二氨草类抗焦虑药
3、5-HT2C受体激动药芬氟拉明和右芬氟拉明选择性激动5-HT受体,具有较强的抑制食欲作用,用于控制体重和治疗肥胖症。右芬氟拉明是消旋体芬氟拉明作用的2倍。但此类药物由于可致严重的肺动脉高压而于年撤出我国市场。
4、5-HT4受体激动药西沙必利可选择性激动肠壁神经节丛神经细胞的5-HT4受体,促进神经末梢释放ACh,增强胃肠动力,用于治疗胃食管反流症等胃肠动力失调疾病。西沙必利由于不良反应严重,目前在美国为限制性使用。替加色罗为5-HT.受体部分激动药,主要用于女性便秘型肠易激综合征,国内尚未用于临床。
5、选择性5-HT再摄取抑制药氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和氟伏沙明等选择性抑制5-HT再摄取,间接激动5-HT受体，用于抑郁症治疗。
6.麦角生物碱麦角生物碱，按化学结构分为胺生物碱和肽生物碱两类,可影响5-HT、α受体和DA受体。麦角新碱属于胺生物碱,主要激动S-HT,受体,其次是α受体,为DA受体的部分激动药,明显兴奋子宫平滑肌,用于产后出血。
三、5-羟色胺受体拮抗药
1、赛庚啶和苯噻啶
（1）选择性5-HT2受体兼具H1受体拮抗作用和较弱的抗胆碱作用，用于治疗荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、皮肤瘙痒和变应性鼻炎等，也用于预防偏头痛发作,作用机制尚不清楚。（2）不良反应相似,可致口千、恶心、乏力、嗜睡
（3）青光眼、前列腺肥大及尿闭症患者忌用，驾驶员及高空作业者慎用。
2.昂丹司琼
（1）选择性拮抗5-HT3受体,镇吐作用强大,用于手术和癌症患者化疗伴发的严重恶心、呕吐
（2）同类药物还有格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、多拉司琼等。
第三节多肽类药物
一、激肽类
1、生物合成和代谢激肽是一类强的扩血管肽,包括缓激肽、胰激肽和甲二磺酰赖氨酰缓激肽。（1）缓激肽由血浆中高分子量激肽原经血浆激肽释放酶催化裂解而成,是血中激肽的主要形式;
（2）分子量的激肽原透过毛细血管壁成为组织中激肽原,经组织中腺体的激肽释放酶催化生成胰激肽,而经胃蛋白酶或胃蛋白酶样物质催化生成甲二磺酰赖氨酰缓激肽。胰激肽是尿中激肽的主要形式
2、药理作用
(1)激肽受体:激肽通过作用于激肽受体发挥作用,激肽受体有B1和B2亚型
(2)对血管的作用:激肽可扩张心、肾、肠、骨骼肌和肝内动脉血管,增加毛细血管通透性，作用强度是组胺的10倍;可收缩静脉血管,其机制与直接刺激静脉血管平滑肌,或促进PGF2α释放有关。
(3)对平滑肌的作用:激肽可收缩呼吸道平滑肌诱发哮喘;也可收缩子宫和胃肠等内脏平滑肌。
(4)炎症和疼痛:组织损伤可在局部迅速产生激肽,导致炎症反应的红、肿、热、痛症状。作为致痛物质作用于皮肤和内脏感觉传人神经末梢,引起剧烈疼痛。
3、影响激肽释放酶-激肽系统的药物
(1)抑肽酶:自牛肺提取的由58个氨基酸组成的激肽释放酶抑制剂,抑制激肽原裂解成激肽;也能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶。用于治疗急性胰腺炎、中毒性休克等血浆激肽过高症。
(2)激肽酶Ⅱ抑制剂:如卡托普利等,可抑制激肽酶Ⅱ，减少缓激肽的降解,增强缓激肽的作用
(3)作用于激肽受体的药物:第一代B2受体拮抗药几乎无临床价值。第二代B2受体拮抗药艾替班特选择性拮抗B2受体,作用强,口服有效,已用于治疗遗传性血管性水肿;第三代B2受体拮抗药FR正在研发中,拟用于心力衰竭、炎症、疼痛等治疗方面。B2受体激动药可能对高血压、心肌肥厚等有良效,处于研发中。B,受体拮抗药SSR在炎症、神经性疼痛方面的应用也处于研究中。
二、内皮素
1.ETs的生理作用
(1)血管和血压:静脉注射ET-1先出现血压短暂下降,之后血压持久升高。前者与促PGI2和NO的释放有关,后者是血管平滑肌收缩所致。
(2)心脏:增强心肌收缩力,作用强而持久,增加心肌耗氧量;收缩冠状动脉,可加重心肌缺血。
(3)肾脏:收缩肾小球血管,滤过率下降,尿量减少。
(4)呼吸系统:对气管、支气管平滑肌有很强的收缩作用。
(5)细胞分裂:促使血管平滑肌、心肌和肾小球系膜细胞增殖。
2.内皮素抑制药ETs参与了高血压,心肌肥厚,心力衰竭,冠心病,心肌梗死,呼吸系统疾病如哮喘、肺动脉高压以及肾衰竭等多种心血管疾病的病理过程,故内皮素抑制药可能存在良好的临床价值。
(1)内皮素转化酶抑制药(ECEI):具有良好开发前景的心血管类药物,磷酸阿米酮为第一个ECEI,但特异性较低,无临床应用价
(2)内皮素受体拮抗药:波生坦为非选择性ETA和ETB受体拮抗药,主要用于治疗肺动脉高压,长期用药可致肝损害
三、P物质
1、P物质(SP)是最早发现的神经肽,由11个氨基酸组成,为速激肽家族成员。
2、SP作为神经递质主要分布于中枢神经系统,分布在胃肠道的SP发挥神经递质和局部激素的多种作用。
3、生理功能主要包括参与痛觉的传递与调制,调节锥体外系功能,调节神经内分泌,参与学习记忆过程,参与调节情感行为和应激反应;在外周的作用包括参与免疫反应、炎症反应、哮喘的发生以及肠肌反射等
4、通过作用于血管内皮细胞释放NO,产生血管舒张作用和降压作用;也能引起静脉血管、胃肠道、子宫和支气管平滑肌的强烈收缩;刺激唾液分泌、排钠利尿等
5、SP主要通过激动神经激肽1(NK,)受体发挥作用，目前正研究可口服、易通过血脑屏障的NK1受体拮抗剂用于抑郁症、化疗药物引起的呕吐。阿瑞匹坦是第一个批准用于治疗化疗药物引起呕吐的NK1受体拮抗剂。
四、钠尿肽
1、主要包括心房钠尿肽(ANP)、脑钠尿肽(BNP)、C型钠尿肽(CNP)和尿扩张素
2、ANP主要在心房合成,其次是心室、神经元和肺;BNP主要在心脏合成;CNP主要在CNS合成,其次是血管内皮、肾和小肠。血液循环中的钠尿肽主要为ANP,BNP浓度很低,几乎无CNP。Uro为肾远曲小管分泌的仅存在于尿液的钠尿肽。
3、钠尿肽受体有ANP,、ANPg、ANP三种亚型,ANP,和ANP受体有鸟苷酸环化酶活性。4、ANP、BNP和Uro为ANP,的内源性配体,CNP为ANP的内源性配体。
5、钠尿肽主要被肝、肾和肺的中性内肽酶分解,也可与ANP.受体结合后被酶解。
6、ANP激活ANP受体后,可增加肾小球滤过率,减少近曲小管钠离子重吸收,具有很强的利钠、利尿、舒张血管和降压作用;BNP和Uro的作用与ANP相似,Uro的利尿作用更强;CNP利钠、利尿作用弱,扩血管作用强。
7、奈西立肽(nesiritide)重组人BNP,持续静脉给药用于严重心力衰竭的治疗,但可引起致命性肾脏损害
8、乌拉立肽(ularitide)为人工合成的Uro,可用于严重心力衰竭和伴水钠潴留的肝硬化，并对肾功能有益
9、血管肽酶抑制药如奥马曲拉(omapatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)可同时抑制中性内肽酶和ACE,增加钠尿肽水平,降低AngII的含量,用于高血压和心力衰竭的治疗
五、血管紧张素及药物
1、肾素-血管紧张素系统(RAS)与循环功能的调节密切相关,可导致血管收缩、血压升高、心脏和血管重构。
2、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和AT受体拮抗药主要用于高血压、充血性心力衰竭的治疗,对糖尿病肾病等也有改善作用,具体介绍见抗高血压药和抗心力衰竭药等章节。
第四节腺苷类药物
一、腺苷及其受体
1、腺苷在细胞内外均由腺苷酸(5-AMP)裂解生成,也可来自腺苷同型半胱氨酸。
2、腺苷的体内生理浓度为20~nmol/L,而在损伤和应激状态下可明显增加,如缺血时其浓度升高30umol/L，胞内腺苷水平升高可作为氧消耗增加和兴奋性递质释放增加的判定指标。3、胞内腺苷可经腺苷平衡转运体转移至胞外,双嘧达莫对其有抑制作用
二、腺苷的生物学效应及腺苷类药物
腺苷作用于腺苷受体,可产生复杂的生物学效应,如改变血管反应性、调节体温、低氧适应调节、炎症反应和免疫调节等,特别是参与缺血预适应过程。
1、A1受体激动A1受体,使肾人球小动脉收缩,降低肾血流量;抑制脂肪分解;抑制兴奋性递质释放和细胞除极化,降低细胞的兴奋性;抑制胰岛素和胰高血糖素释放;降低体温;降低自律性,减慢心率,治疗心律失常;具有催眠、镇痛作用;介导缺血预适应对缺血组织产生保护作用
2、A2A受体维持觉醒,参与神经元退变,抑制免疫,舒张血管,抑制血小板聚集。
3、A2B受体保持血管完整性,参与预适应和疼痛调节。
4、A3受体使肥大细胞活化、脱颗粒,收缩支气管平滑肌,致炎症性疼痛、白细胞趋化
第五节一氧化氮及其影响药物
一氧化氮：广泛存在机体组织器官,由血管内皮细胞产生并释放,其化学性质活泼,半衰期短,作为非典型性神经递质,参与机体多种生理和病理过程。
一、一氧化氮的产生
1、在体内L精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化转变成L-胍氨酸,并释放出NO
二、一氧化氮的生物学效应
NO与鸟苷酸环化酶(GC)的血红素部位结合并激活GC,催化GTP生成cGMP,cGMP激活蛋白激酶G(PKG),进一步激活磷蛋白产生生物学效应。
1、血管和血液NO增加细胞内cGMP含量,舒张血管平滑肌;抑制血小板黏附于内皮细胞;抑制单核细胞、中性粒细胞黏附,降低氧化型LDL的形成,抑制动脉粥样硬化的发生发展。
2、呼吸系统NO吸人能扩张肺血管,降低肺动脉和静脉的张力;改善肺通气/换气功能障碍患者肺的氧合能力。
3、神经系统NO为中枢神经系统的神经递质,突触后释放的NO扩散至突触前膜,作为逆向信使增加神经递质的释放,调节突触可塑性,参与脑发育和学习记忆过程。
4、胃肠道和生殖道NO为非胆碱能/非肾上腺素能神经元的调质,舒张阴茎海绵体血管平滑肌,引起阴茎勃起。
5、炎症NO激活COX-2,刺激炎症性前列腺素的产生,扩张血管,增加血管通透性,促进水肿等急性炎症反应;NO对慢性炎症过程也有明显影响。无论在急性炎症还是慢性炎症,持久、过量的NO产生均加重组织损伤。
三、NO供体药及NOS抑制药的应用
1、NO吸入吸人NO可用于肺动脉高压、急性缺氧和心肺复苏。
2、NO供体某些药物可作为NO供体,如硝普钠、硝酸甘油、呋喃唑酮,可释放出NO,扩张血管,可用于高血压、心绞痛、神经退行性疾病和阳痿等疾病的治疗。
3、NOS抑制剂由于NO参与了急、慢性炎症反应,选择性iNOS抑制剂对关节炎可能有治疗作用。
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