抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA相关性血

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以肉芽肿性和中性粒细胞组织炎症为特征的小血管炎，通常与ANCA的产生有关。ANCA主要靶向白细胞蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）两种抗原。根据组织病理学特点，AAV可分为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。AAV常累及全身多个脏器，以肾脏和肺部的累及最为突出，也最为凶险。近期发表在JournalofClinicalMedicine上的一篇综述重点介绍了以肾脏受累为主的AAV的临床表现和治疗方案的最新进展，其中的治疗相关内容编译整理如下。

ANCA相关性肾小球肾炎（AAGN）属于严重AAV范畴，其治疗包括诱导缓解和维持缓解两个阶段，其中，诱导期的治疗目标是控制炎症并减少肾脏损害，而缓解期则主要预防疾病复发。无论肾损伤的严重程度如何，所有出现AAGN的患者都应接受治疗，因为治疗后相当一部分患者的肾功能可以恢复。一项研究发现，在名肾小球滤过率（GFR）≤20mL/min的患者中，68%的患者肾功能稳定或改善，而在96名GFR≤10mL/min的患者中，有57%的患者肾功能稳定或改善。即使在就诊时/接近就诊时需要透析的患者，也有55%~90%的患者得以好转。接受透析的患者在诱导治疗4个月后没有反应，仅有5%的机会可以改善肾功能。因此，这些患者应停止免疫抑制治疗，除非他们患有其他肾外疾病。

诱导缓解

（1）糖皮质激素

尽管糖皮质激素（GCs）有许多短期和长期不良反应，但它一直是治疗AAGN的基石。Hollander等人发现，26名GPA患者接受GCs治疗后生存率显著提高。大多数AAGN患者以口服1mg/kg/d（最大80mg/d）泼尼松（或泼尼松龙）开始治疗，随后逐渐减量。快速进展性肾小球肾炎（RPGN）或肺泡出血患者通常在开始口服泼尼松之前接受2~3次静脉注射甲基强的松龙（IVMP），剂量为~mg/d。

最近，专家学者在随机对照试验中研究了GCs的最佳剂量和减量策略。纳入名AAV患者的PEXIVAS试验不仅比较血浆置换（PLEX）的疗效，还比较了两种基于体重的GC方案（标准剂量与减少剂量）的疗效（表1）。在6个月的疗程中，减量方案导致GC累积剂量减少61%。此外，在12个月时达到研究的主要复合终点即死亡或进展为终末期肾病（ESRD）以及降低严重感染频率方面，减量方案并不劣于标准剂量方案。事后分析未显示有严重肾病患者、肺出血患者或接受利妥昔单抗（RTX）和环磷酰胺（CYC）治疗的患者的疗效存在任何差异。预计在即将发布的年KDIGO（肾脏疾病：改善全球结果）临床实践指南中将采用减量方案作为新的GC标准治疗方案。

表1.PEXIVAS中糖皮质激素的剂量（mg/d）

尽管PEXIVAS没有发现两种GC方案在心血管、内分泌或胃肠道不良事件方面有任何差异，但其他研究表明使用糖皮质激素会增加感染风险。例如，一项纳入名接受PLEX、GC和CYC治疗的重度AAGN患者的回顾性研究表明，与未接受IVMP的患者相比，接受IVMP的患者的生存率、肾脏恢复或复发率没有任何改善。然而，在调整混杂因素后，接受IVMP的患者在前3个月有更高的感染风险和更高的糖尿病风险。其他研究发现GC与严重感染风险独立相关。因此，预防感染在AAV治疗中至关重要，因为感染是AAV患者治疗第一年中死亡的重要因素。

（2）环磷酰胺

美国国立卫生研究院的研究表明，GC联合CYC可提高缓解率。CYCLOPS试验比较了静脉注射（IV）和每日口服CYC诱导缓解AAGN的疗效。名AAGN患者随机接受泼尼松龙和IVCYC（每隔2周静脉注射3剂15mg/kgCYC，然后每3周静脉注射或口服15mg/kgCYC，直至缓解3个月）或每日口服CYC（2mg/kg/d直至缓解，随后1.5mg/kg/d维持治疗3个月）。如果患者年龄70岁或出现白细胞减少症则减少剂量。所有患者在完成诱导后接受硫唑嘌呤（AZA）维持治疗直至第18个月。

结果发现，IVCYC组和口服组在9个月时达到缓解的患者比例相当（分别为88.1%和87.7%），缓解时间也没有差异。静脉注射组患者具有较低的CYC累积剂量（8.2gvs15.9g）和较少的白细胞减少症发作次数，但更多患者在18个月时出现ESRD（差异未达到统计学意义，P=0.），且患者更易复发（HR：2.01，95%CI：0.77~5.30）。中位随访4.3年发现，IVCYC组的复发风险增加，但患者存活率和肾功能方面与口服组没有差异。

（3）利妥昔单抗

RAVE试验比较了每周输注4次mg/m2RTX与口服2mg/kg/d（根据肾功能调整）CYC联合AZA治疗AAV的疗效。研究共纳入名新发或复发AAV患者，其中名有肾脏受累，排除了患有严重肾脏疾病（定义为sCr4mg/dL或依赖透析）的患者，所有患者均接受IVMP，然后逐渐减量。主要终点为伯明翰系统性血管炎活动（BVAS）评分=0和6个月内完成激素减量。

结果显示，RTX在达到完全缓解的主要终点方面不劣于CYC，且RTX似乎对复发患者更有效（P=0.01）；在肾脏受累的患者中，两组患者在6、12和18个月时的GFR缓解率和改善率相似；从血清学角度来看，RTX组具有更有效的B细胞耗竭以及更高的ANCA血清转换率（从阳性转阴性）。两组不良事件的发生率相似。

在一项纳入名严重肾脏受累患者（定义为eGFR30mL/min/1.73m2）的回顾性研究中比较了RTX和CYC的疗效。RTX和CYC方案与RAVE中使用的方案相似，且都采用了GC治疗。两组在6个月时的缓解率（BVAS=0）、18个月时的ESRD发生率或死亡率以及24个月时的ESRD发生率相似，但RTX组中有更多患者达到完全缓解（P=0.），且激素减量更快（6个月时的中位泼尼松剂量，10.0vs.2.5mg，P=0.；12个月，5.0vs.0.0mg，P=0.；18个月，3.0vs.0.0mg，P=0.）。

（4）环磷酰胺联合利妥昔单抗

RITUXVAS试验评估了CYC联合RTX治疗AAGN的疗效，受试者以3:1的比例随机接受RTX和IVCYC（RTX：mg/m2，每周4次；IVCYC：15mg/kg，与第一次和第三次RTX一起给药）或IVCYC3~6个月后采用AZA维持治疗。结果显示，两组达到主要终点的患者比率相当，且eGFR都有相似的改善。此外，两组12个月时严重不良事件、感染或复发的发生率无差异。

其他几项研究描述了RTX和CYC联合使用的效果。一项倾向匹配的病例对照研究将接受CycLowVas方案（2剂1gRTX联合6剂10mg/kgIVCYC）治疗的患者与之前参加过欧洲血管炎协会（EUVAS）研究的患者进行了比较，结果发现患者死亡、进展为ESRD和复发的风险降低。此外，RTX联合CYC有助于GC的快速减量。一项关于RTX联合口服CYC治疗严重肾病患者的研究报告了极好的缓解率，并有助于GC的快速减量。此外，在前瞻性队列中，联合治疗成功地将GC的使用限制在2周或更短的时间内，即使是在有严重肾脏疾病的患者中也获得了极好的缓解率（90%）。

（5）C5a受体抑制剂

一项纳入67名非严重肾脏受累AAV患者的II期随机对照试验评估了C5a受体（C5aR）抑制剂Avacopan作为GC保留剂的疗效。接受CYC或RTX诱导治疗的患者随机分为3组：一组接受标准的泼尼松治疗方案，一组接受低剂量泼尼松，另一组不接受泼尼松。结果表明Avacopan在BVAS降低50%方面不劣于标准剂量泼尼松，并显示出更快达到缓解的趋势（BVAS=0）。在Ⅲ期临床试验ADVOCATE中进一步评估Avacopan的疗效。研究共纳入名新发或复发的AAV患者，其中81%的患者有肾脏受累。除了标准护理诱导（RTX或CYC）外，每天还接受两次30mgAvacopan或泼尼松。结果显示，Avacopan在26周诱导临床缓解方面不劣于泼尼松，且在维持缓解方面更具优势（第26和52周BVAS=0，终点前4周未使用GC，第26和52周之间没有复发）。此外，在26周和52周时，接受Avacopan的患者的eGFR有更好的改善，GC相关不良反应的发生率也显著降低。

（6）血浆置换

PLEX对AAGN患者的疗效在MEPEX试验中得到证实，该研究随机抽取名欧洲重症肾病患者（sCr5.7mg/dL或正在透析），在口服CYC和GC的基础上接受IVMP或PLEX治疗。结果表明3个月和12个月时的ESRD发生率降低。中位随访3.95年发现，两组ESRD发生率和死亡率无差异。

随后，更大样本量的PEXIVAS试验进一步评估了PLEX的疗效，名具有更广泛资格、GFR50mL/min和/或肺出血的AAV患者随机接受PLEX或无PLEX，其中名患者有严重肾脏疾病（sCr5.7mg/dL或正在透析）。在平均随访2.9年期间，两组在主要复合终点方面没有显著差异。然而，一项纳入10项PLEX治疗AAV的随机对照试验的荟萃分析表明，在3个月或12个月时，PLEX未降低死亡或ESRD的复合发生率，但ESRD总发生率降低。没有证据表明PLEX对6个月时的诱导缓解、18个月时的ESRD发生率和/或死亡率、进展为ESRD以及24个月时的生存率有任何益处。

表2总结了诱导AAV缓解的主要试验。

表2.AAV诱导缓解的主要临床试验

试验名称

患者

肾脏受累

干预

对照

主要终点及结论

其他结局

CYCLOPS

，新发AAV

%，排除sCr5.7mg/dL的患者

每2~3周IVCYC(15mg/kg)

每日口服CYC(2mg/kg/d)

缓解时间无差异

长期随访，IVCYC组复发风险更高

MEPEX

，sCr5.7mg/dL的AAGN

%

PLEX

IVMP

3个月肾功能恢复；PLEX更优

长期随访无差异

PEXIVAS

，新发或复发

98%，29%的患者sCr5.7mg/dL

(1)PLEX*

(2)低剂量GC*

(1)无PLEX*

(2)标准剂量GC*

(1)12个月时死亡或ESRD发生率无差异；(2)疗效无差异

ESRD、死亡、肺泡出血的亚组分析无差异

RAVE

，新发或复发

52%，排除sCr4mg/dL的患者

RTX(mg/m2)，4周剂量

CYC(2mg/kg/d)，AZA维持

6个月时缓解(BVAS=0)和完成GC减量无差异

RTX更适合复发患者

RITUXVAS

44，新发AAGN

%

4周RTX(mg/m2)+2剂IVCYC(15mg/kg)

6~10剂IVCYC(15mg/kg/d)，AZA维持

持续缓解(BVAS=0持续6个月）无差异

ADVOCATE

，新发或复发

81%

Avacopan联合RTX或CYC

泼尼松联合RTX或CYC

(1)临床缓解(BVAS=0且第26周无GC）无差异；(2)持续缓解（第26和52周BVAS=0，52周无GC#）Avacopan更优

注：*，2×2析因设计；#，在终点前4周内没有使用GC

（7）安全性管理

使用免疫抑制药物治疗AAV会增加感染风险。在AAV的临床试验中已经观察到机会性感染，例如肺孢子菌肺炎，但遗憾的是，预防性使用抗生素的报道并不一致。在接受RTX诱导的AAV患者中发现，预防性使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑与较低的严重感染发生率相关，应在所有患者中考虑。此外，所有接受高剂量或长期GC治疗的患者都应考虑预防GC相关的不良反应，如骨质疏松症、胃溃疡和念珠菌感染。

维持缓解

AZA一直是AAV维持治疗的护理标准。纳入名AAV患者的随机试验CYCAZAREM比较了AZA（2mg/kg/d）与口服CYC（1.5mg/kg/d）的疗效，结果表明两组的复发率相似。WEGENT试验比较了AZA与甲氨蝶呤（MTX）维持治疗AAV的疗效，结果发现在长期随访中两组的复发率和不良事件发生率相似。一项随机对照试验（IMPROVE）将名接受CYC诱导治疗的AAV患者随机接受AZA或霉酚酸酯（MMF），中位随访39个月发现AZA组的复发风险更低（HR：1.69，95%CI：1.06~2.70，P=0.03）。

最近的研究证明了RTX是AAV维持缓解的优良药物。MAINRITSAN试验中，名接受CYC诱导治疗的新发AAV患者随机接受AZA（起始剂量为2mg/kg/d，持续12个月，随后逐渐减量）或RTX（两次初始剂量为mg，然后每6个月一次，直到第18个月）。结果表明两组严重不良事件发生率相似，但RTX在降低复发风险方面更具优势（HR：6.61，95%CI：1.56~27.96，P=0.）。有研究在名接受RTX诱导治疗的复发AAV患者中比较了RTX和AZA，结果表明RTX在降低复发风险方面仍具优势（HR：0.36，95%CI：0.23~0.57，P0.）。

另外两项试验研究了RTX维持治疗AAV的最佳剂量和持续时间。在MAINRITSAN2试验中，名AAV患者随机接受固定剂量的RTX（每6个月mg）或定制给药方案（一次mg剂量且ANCA滴度增加2倍以上，或血清ANCA从阴性转为阳性，或外周B细胞返回）。在第28个月时，两组患者的复发率或严重不良事件的发生率没有差异，但定制剂量组患者接受的输注次数较少，RTX累积剂量也较低。在MAINRITSAN2中完成随访且仍处于缓解期的患者（n=97）在MAINRITSAN3试验中随机接受每6个月4次额外剂量的mgRTX或安慰剂。结果表明接受短期RTX治疗的患者更容易复发（无复发生存率HR：7.5，95%CI：1.67~33.7，P=0.）。在安慰剂组中，大部分复发患者为PR3-ANCA患者（11/13）。总之，这些数据表明低剂量RTX（mg）可有效维持缓解，长期治疗（46个月）与较低的复发风险相关，尤其是在PR3-ANCA患者中。

一项随机对照研究BREVAS比较了贝利尤单抗和AZA维持治疗AAV的疗效和安全性。名接受CYC或RTX诱导并获得缓解的AAV患者随机接受AZA或AZA+贝利尤单抗治疗。由于AAV的维持方案标准从AZA改为RTX，该研究提前中止且未达到招募目标。尽管事件数量很少，但接受RTX诱导治疗的患者均未出现复发，而贝利尤单抗并未降低复发风险。

表3总结了维持AAV缓解的主要试验。

表3.AAV维持治疗的主要临床试验

试验名称

患者

肾脏受累

诱导剂

干预

对照

主要终点及结论

其他结局

CYCAZAREM

，新发AAV

94%，排除sCr5.7mg/dL患者

每日口服CYC

AZA(2mg/kg/d)

每日口服CYC(1.5mg/kg/d)

18个月的复发率无差异

MP的复发率低于GPA

MAINRITSAN

，新发或复发

70%

IVCYC

第0和14天接受RTX（mg），然后每6个月一次

AZA(2mg/kg/d)治疗1年，然后逐渐减量

28个月时主要器官复发方面，RTX更优

大多数复发发生在B细胞返回后

MAINRITSAN2

，新发或复发

72%

CYC或RTX或MTX**

定制剂量*RTX(mg)

6个月固定剂量RTX(mg)

28个月时的复发率无差异

不良事件发生率相似；定制组RTX累积量更少

MAINRITSAN3

97，来自MAINRITSAN2

63%

CYC或RTX或MTX**

每6个月一次RTX(mg)，持续18个月

安慰剂

延长治疗减少复发

大多数复发发生在GPA患者中

RITAZAREM

，复发AAV

N/A

RTX

每4个月一次RTX(1g)，持续20个月

AZA(2mg/kg/d)

RTX更优

/

IMPROVE

，新发AAV

N/A

CYC

AZA(2mg/kg/d)治疗1年，然后逐渐减量

MMF(2g/d)治疗1年，然后逐渐减量

MMF组复发更常见

/

BREVAS

，新发或复发

N/A

CYC或RTX

贝利尤单抗(10mg/kg)+AZA

安慰剂+AZA

预订事件的发生率无差异

接受RTX诱导+贝利尤单抗治疗的患者无复发

注：*，RTX重新给药且B细胞返回或血清ANCA由阴性转阳性或ANCA滴度增加；**，仅一名患者用MTX诱导；?，BVAS≥6或存在≥1个主要BVAS项目或因任何原因服用违禁药物导致治疗失败。

终末期肾病患者

尽管AAV患者的缓解率很高，但终末期肾病（ESRD）的发生率在6个月时约为8%，平均随访7.1年后可增加到14%。与GPA患者（9.0%）相比，MPA患者更容易发生ESRD（20.0%）（P0.01），这可能与MPA患者通常就诊较晚且较多患者的eGFR50mL/min有关。在另一个队列中，即使在诊断时调整了sCr水平后，MPO-ANCA患者也更有可能发生ESRD（HR：2.64，95%CI：1.25~5.58，P=0.）。一旦患者出现ESRD，疾病复发的风险就会显著降低，因此，对于因AAGN导致的ESRD患者，尤其是MPO-ANCA患者，应考虑尽早停用免疫抑制剂。无论ANCA是否存在，ESRD患者都应考虑进行肾移植。在接受同种异体移植前缓解不到一年的患者死亡率较高（HR：2.3，P0.05）。移植后，在目前的移植后免疫抑制方案中，复发率相当低（2.8%/患者年），但复发与移植物丢失独立相关。

结语

AAV是一种多系统疾病，常累及肾脏。除了遗传和环境因素外，先天性和适应性免疫系统的多个组成部分也参与AAV的发病，这为其干预治疗提供了许多既定和潜在的靶点。尽管AAV取得了重大进展，但由于其易复发和免疫抑制的不良反应（尤其是严重感染），AAV的管理仍具有许多挑战。靶向疗法的出现减少了糖皮质激素和其他非特异性免疫抑制剂的使用，目前已成为近期和未来的研究热点。

参考文献：AlmaaniS,FussnerLA,BrodskyS,MearaAS,JayneD.ANCA-AssociatedVasculitis:AnUpdate.JClinMed.Apr1;10(7):6.doi:10./jcm76.

转载请注明：http://www.bpwth.com/ysjk/13945.html