肺癌靶向治疗时出现干咳和肺部阴影,90

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靶向药物已广泛应用于肺癌的治疗。尽管它提升了患者的生存时间，但也可能会产生治疗相关的不良反应，包括各种常见和不常见的临床表现。因此，在靶向治疗过程中，新出现的症状需引起警惕，临床医生需要结合一系列证据来鉴别是药物副作用，还是疾病进展，或者是其他因素引起，从而做出治疗上的关键判断。今天一嘉医课（J-Academy）的#周三病例专栏要与各位医生分享一例在克唑替尼治疗过程中出现进行性干咳症状的肺腺癌患者。本病例年10月发表在JAMAOncology上，作者通过对症状、实验室和影像学检查进行综合分析，最终得出了可能的原因，并对治疗方案做了相应调整。医院肿瘤科HeliosLu博士对本文编译的贡献。学习这个病例的鉴别诊断思路，对我们日常行医非常有帮助。

病例详情

69岁老年男性，有吸烟史，因背痛和咳嗽行胸部CT，影像学见右上肺肿物伴多发淋巴结肿大，同时存在脑、骨多处转移灶。病理提示低分化肺腺癌，免疫组化ROS1融合阳性（抗体:D4D6，阳性结果由荧光原位杂交确认）。患者先接受色瑞替尼治疗，在病灶缩小的情况下，因医疗保险改用克唑替尼治疗。使用克唑替尼3周后，患者出现干咳，不伴发热或脓痰。查体：除右肺闻及中等量湿性啰音外无异常。实验室检查：肿瘤标志物癌胚抗原水平从最初的14.76降至0.71ng/mL（参考范围，0-5.00ng/mL），分枝杆菌等病原学检查无阳性结果，支气管镜检查也未发现病原体。影像学检查：胸片提示右上肺新发实变影，胸部CT提示肺癌伴癌性淋巴管炎，放射科医生高度怀疑疾病进展。

图1：新发实变病灶（红色箭头）的胸部CT扫描与原发病灶（黄色箭头）的比较，左图为治疗前，右图为出现干咳后。

鉴别诊断

面对这样的病例，以下四个方向，你会怎样考虑呢？A、考虑疾病进展，因为ROS1融合阳性肺癌后续治疗药物有限，所以使用化疗。B、考虑感染引起干咳及新发实变病灶，使用足够覆盖肺炎常见病原体的抗生素治疗7至10天，4周后复查CT。C、考虑靶向治疗副作用，间质性肺病，予类固醇治疗，永久停用克唑替尼和其他靶向药物。D、对新发病灶行CT引导活检，以明确疾病进展或鉴别其他良性病变，如肉芽肿性炎症。

结合病例特点，首先排除感染，因为仅有干咳症状，支气管镜检查也未发现病原体。即排除B。其次，影像学表现需鉴别疾病进展或靶向药物诱导的间质性肺病，患者癌胚抗原水平下降，这一点不完全支持疾病进展。最后，患者症状轻微，与靶向药物诱导的间质性肺病临床表现不符，因此没有直接证据支持将治疗改为化疗或类固醇，排除选项A和C。

基于以上考虑，主诊医生对其进行了活检，以明确疾病进展或鉴别其他良性病变。图2：活检HE染色提示肉芽肿性炎症或肉瘤样反应。以T细胞浸润为主（CD3，红色染色；红色箭头），B细胞浸润较少（CD20，棕色染色；黄色箭头）。

治疗和转归

患者的活检病理结果与炎症或SLR（结节病样反应）相符。SLR的诊断符合临床症状和CT表现。SLR通常可以自然消退，或会随着原有药物的停用而消退。与靶向药物诱导的间质性肺病不同，发生SLR时，如果经过权衡，原来的药物治疗有显著获益，可以不需要停止原来的治疗。只有当SLR导致明显症状或器官功能障碍时，才需要进行皮质类固醇治疗。在这个病例中，患者没有使用类固醇治疗，他选择继续使用色瑞替尼。他的咳嗽好转，2个月后的CT显示原发灶和实变病灶缩小。图3：继续治疗2个月后的胸部CT。

病例延伸

肿瘤相关SLR通常症状不明显，在肺部的典型表现为肺结节和纵隔淋巴结肿大PET/CT检查显示有代谢。病理表现为上皮样细胞肉芽肿伴T细胞浸润。目前对于SLR的免疫发病机制了解还不深入。肿瘤细胞脱落或在肿瘤坏死时释放抗原因子，这些抗原因子诱发的免疫反应会促进巨噬细胞的成熟和肉芽肿的形成，可能是引起SLR的主要原因。因此，SLR可在抗肿瘤治疗后发现，目前已有接受化疗和免疫治疗的患者中出现SLR的报道（图4），这个病例为首个接受ROS1靶向药物治疗后出现SLR的报道。图4抗肿瘤治疗相关SLR报道

病例评述

可以看到，本病例的治疗并不复杂，重要的是出现新发症状和影像学新发病灶后的鉴别诊断思路。随着越来越多的抗肿瘤药物应用于癌症治疗，临床医生应该熟悉相关的治疗反应。治疗中新出现的症状和影像学改变可能被错误解读为肿瘤进展，继而中断原本有效的抗肿瘤治疗。本病例提示我们，当不能排除新发病灶为肿瘤进展时，应当先考虑进行活检，而不是马上更换抗肿瘤治疗方案。关于SLR的特异性生物标志物、SLR累及的器官分布、从开始治疗到出现SLR的时间和出现SLR后的临床结局还需要更多研究。参考文献[1]ChuC,ErH,LinC.ProgressiveDryCoughinaPatientWithROS1-RearrangedLungAdenocarcinomaUndergoingCrizotinibTherapy.JAMAOncol.;7(1):–.doi:10./jamaoncol..

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