分享骨上皮样血管内皮瘤3例临床病理分析
作者：方三高，雷天新，曾英，林俐，毛成毅，肖华亮
内容来源：《肿瘤防治研究》年第41卷第6期
3.讨论3.1概述血管内皮瘤(haemangioendothelioma,HE)最早由Stout于年描述。到了年Weiss等观察到一种上皮样的HE，首次命名为EHE。骨外EHE发病部位以肝、肺及软组织为多。骨的EHE由Tsuneyoshi等于年首次报道，最常见于下肢长管状骨，其次是骨盆、肋骨及脊柱。可单发也可多发，累及单骨的EHE中50%~64%出现多灶性聚集现象，如Boutin等报道的1例全身骨破坏多达45处。故多骨发病及单骨多发灶成为EHE的临床病理特点之一。
3.2临床表现骨的EHE可发病于任何年龄，但患者以10~30岁多见，男性略多。临床上很少出现明显的骨性包块，缺乏特异性症状和体征。一般表现为局部疼痛及肿胀，进而由影像学检查发现。
3.3影像学特征X线通常表现为溶骨性病变，可局限于松质骨或髓腔，也可累及骨皮质。破坏区可见单个或多个斑片状、泡沫状透亮区，密度不均，边界不清，可伴有硬化边，但缺乏骨膜反应。由于膨胀性改变不明显，有时X线平片显示不清，可能导致漏诊，故进一步的CT、PET或MRI检查很有必要。有时病灶内有粗大的骨嵴，形成分隔，呈“肥皂泡样”观，骨皮质轻度膨胀，甚至破坏而侵及周围软组织，严重者可伴有病理性骨折，但很少形成软组织肿块，也无成骨及钙化。大约55%病例表现为多中心性，这种单一解剖部位聚集多灶性病变可能是肿瘤多中心源发生的结果。
3.4形态学特征富于血管或血管拟态的肿瘤很常见，而排列成血管外皮瘤样结构者多见。形态学需要仔细观察并证实EHE实性区域的梭形细胞为血管源性而非肌源性或腺性。上皮样细胞胞质丰富而嗜酸，核大、空泡状，可见小核仁，有时可见明显的核沟。肿瘤间质亦嗜酸，HE染色呈深红色，显得很特别。作为血管源性肿瘤，EHE既可像树枝样以血管为中心向周围软组织发展，也可看不到血管，而呈弥漫实性或片层状排列，但或多或少能发现不规则血管样裂隙，这种单层假腺管状结构缺乏基底膜，内衬钉突状内皮细胞，有的凸向腔内，形成微乳头。部分肿瘤细胞的胞质管腔化或形成空泡，内含红细胞及其碎片，表明它是一种特化的、处于细胞水平的、向内皮方向分化的微血管，成为EHE的诊断依据之一。
3.5诊断除了影像学所见，以下临床病理特点有助于EHE的诊断：（1）发于骨组织；（2）具有血管源性肿瘤的大体表现：由于富含血管及裂隙，新鲜标本切开后血液外溢，张力下降，体积往往缩小；（3）镜下特点：肿瘤组织细胞呈巢状、索状或不规则分支状排列，部分细胞呈上皮样，胞质粉染，内含偶见红细胞的空泡，其本质为单个细胞原始而幼稚的微血管。基质常呈玻璃样变，HE染色呈深红色。细胞异型性不明显，核分裂相偶见，坏死无或少见。如果出现显著核分裂及肿瘤性凝固性坏死，宁可诊断为上皮样血管肉瘤而非EHE；（4）免疫组织化学染色：EHE双重表达血管内皮细胞[CD31、CD34和（或）FⅧRag]及上皮标志物(CK或EMA)。由于CD34在许多梭形细胞肿瘤中呈阳性，故抗体选择CD31更好，必要时多个抗体联合标记；（5）微观结构：电子显微镜下瘤细胞可见Weibel–Palade小体；（6）遗传学：具有特征性的t(1;3)(p36;q25)基因，即导致WWTR1的3q25与CAMTA1的1p36发生融合，形成WWTR1–CAMTA1融合基因。本文3例均发生于下肢，存在多骨发病或单骨多发病灶，与文献报道一致，诊断明确。
3.6鉴别诊断EHE应注意与下列肿瘤相互区别：
3.6.1骨上皮样血管瘤(EH)
也具有多角形上皮样内皮细胞、泡状核及嗜酸性胞质，但成簇的小血管形正腔圆，间质中可见多少不等的嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润。而EHE的血管更原始，管腔化不明显，基质呈致密软骨样或玻璃样。
3.6.2骨血管肉瘤(EA)
肿瘤体积更大，出血、坏死更明显。细胞异型性及多形性显著，核分裂相多，血管分化更原始，常形成相互吻合的窦隙样，瘤细胞沿管腔多层排列，部分呈弥漫实性或列兵样。而EHE的细胞异型性不明显，核分裂相罕见，出血、坏死较少或无。
3.6.3血管周细胞瘤(HPC)
由于细胞围绕血窦样血管排列，常伴内皮细胞增生、肥大，易与EHE混淆，但HPC的血管形态较独特，呈树枝状或鹿角状。特殊染色显示HPC的细胞由丰富的网状纤维包绕，自血管壁向外呈放射状排列，而EHE的肿瘤细胞分布于巢状分隔的血管网状纤维膜内，细胞之间无网状纤维。免疫表型差别更大，HPC可表达CD34，但不表达CD31及FⅧ。
3.6.4骨转移性癌
患者多为中老年人，而EHE以年轻人居多。对怀疑骨转移的年轻患者要注意排查EHE。转移性癌常有原发病灶，癌性腺体较圆润，可见筛孔样结构，细胞有极向，往往存在刷状缘及基膜。但转移性癌既无原始血管腔结构，也不表达血管源性标志物。
3.6.5上皮样肉瘤(ES)
由于细胞呈上皮样，约10%~20%的ES患者出现营养不良性钙化及骨化，易与EHE混淆。但ES主要见于年轻人四肢远端的软组织而不是骨骼，多边形上皮样细胞呈栅栏状排列形成类似肉芽肿结构，中央可见地图状坏死，周围淋巴细胞浸润。可表达CK，但不表达血管标志物。
3.6.6软骨肉瘤(CS)黏液样变及骨外黏液样软骨肉瘤(EMC)
当EHE含有黏液样或软骨样基质时，容易与之混淆。但软骨肉瘤细胞较圆较大，可形成陷窝，软骨基质嗜碱性，黏液变背景中可见钙化，血管稀疏。EMC正如名称表述的那样，位于软组织而非骨骼。其卵圆形或短梭形细胞排列成条索状，由纤细的纤维组织分隔，呈分叶状，富于黏液性基质，细胞较小，富含糖原但不会形成代表原始血管腔的胞质内空泡。
3.6.7滑膜肉瘤(SS)
富于血管，上皮样或梭形细胞可围绕血管排列，极易与上皮样血管内皮瘤混淆，但SS常位于大关节附近的软组织，骨骼罕见，形态学上具有双相分化特点。免疫标记虽可表达CK，但不表达CD31及CD34。遗传学检查显示染色体异位产生特征性的SS18–SSX融合蛋白，可予鉴别。
3.6.8淋巴管内乳头状血管内皮瘤(Dabska瘤)
呈蜂窝状或多腔，互相交通，缺乏EHE那样的弥漫实性区域，其肌性管壁及外膜正常，仅内皮细胞呈乳头状增生，且分化良好。
3.7治疗及预后正如WHO定义所表述的那样，骨的EHE为恶性，故不再推荐使用传统单纯病灶刮除术，而是充分考虑安全切缘的扩大清除术或瘤段切除术，加病灶植骨或骨水泥填充，对多灶性或复发病变可适当加放疗或化疗。即使这样，部分患者仍有可能复发，甚至转移，因此建议患者定期复查。本文病例1行病灶切除术，术后18月出现原发部位复发，但未见转移。其余2例经随访均无转移及复发。
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