郎格罕细胞组织细胞增生症附多图

概述：

郎格罕细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）曾称为组织细胞增生症X（HistiocytosisX，HX），是一组由郎格罕细胞（Langerhanscell，LC）为主的组织细胞在单核-巨噬细系统广泛增生浸润为基本病理特征的疾病。本病好发于骨、肺、肝、脾、骨髓、淋巴结和皮肤等部位。传统上本病分3型：勒雪氏病(Letterer-Siwedisease，LS)、韩-雪-柯病(Hand-Schüller-Christiandisease，HSC)、骨嗜酸细胞肉芽肿（Eosinophilicgranulomaofbone，EGB）。

病因：

尚未明确，多数学者认为本病为分化性组织细胞增生症，属介于免疫反应性非肿瘤性增生和恶性肿瘤性组织细胞增生疾患之间，也有认为是一种恶性克隆性疾病。目前多数研究表明，LCH的发生可能与免疫缺陷有关，CD4减低、CD4/CD8比值下降，临床分型（分级）＞Ⅲ级者，恶性程度较高，故本病介于良性与恶性肿瘤之间。近有研究者，用流式细胞仪（Flowcytometry.FCM）分析病变区细胞DNA含量，发现有恶性肿瘤标志的非正倍体，且S期细胞比例增加，推测是郎格罕细胞的恶性增殖所致。此外，本病可与恶性淋巴瘤同时存在，故认为部分LCH具有恶性性质。

近年来有研究表明可能人类白细胞抗原与本病有一定的关系，国内有报告发现LCH患儿HLA-DR3和HLA-B40的抗原（基因）呈显著增高，提示它们可能为易感基因，与LCH的发病有一定关系。病变部位由于浸润的病理组织细胞（郎格罕细胞）过度增殖，并产生白细胞介素-1（IL-1）和前列腺素E2（PGE2），从而引起脏器和组织的损害。骨病变部位的郎格罕细胞，通过局部分泌产生过量的IL-1和PGE2，可活化与促进破骨细胞的功能而引起骨质吸收，产生溶骨性损害。

病理组织学特点：病理组织活检是诊断LCH的重要依据，病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）有组织细胞增多；有条件时应作电镜检查，找到具有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。或病变细胞的免疫组化CD1a抗原阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-神经蛋白（Neuroprotein）阳性，结合临床可确诊。

54岁的男子郎格罕细胞组织细胞增生症。头皮上的多重性丘疹(A)

腋下(B)及腹股沟区(C)，口腔中溃疡病变（D）。

患者口腔组织活检在显微组织研究下

Langerhans细胞胞浆丰富（红色箭头）炎症细胞浸润（苏木精和曙红

染色，放大倍数：x）

患者胸部x线肺部呈网状模式

患者在高分辨率计算机断层扫描图像（无静脉造影GEHispeedCT，kV，mAs，1mm层厚）肺部呈现出变化尺寸和形状的弥漫性肺部囊肿（红色箭头）。对肺底和肋膈角（黄色箭头）影响不大，无肺结节迹象。

诊断：

一、临床特点根据其类型不同，其临床症状和体征表现多样。

（一）发热：热型不规则，可为持续性高热或间断高热。一般用抗生素无效。

（二）皮疹：皮肤可因郎格罕细胞浸润出现特异性皮疹，皮疹为多形性，皮疹多在胸背部和头皮、发际和耳后，起初为针尖到粟粒大小红色斑丘疹，以后类似于湿疹或脂溢性样渗性皮疹，多为出血性，

然后结痂、脱屑，残留色素白斑。各期皮疹同时存在或成批出现。

（三）肝脾、淋巴结肿大：肝脾可中度至重度肿大，脾大较肝大显著。可见全身淋巴结轻度肿大，少数患婴可伴有胸腺肿大。发热、皮疹和肝脾肿大有伴随关系。发热、出疹时，肝脾增大；疹消、热退，肝脾缩小。

（四）骨质损害：X摄片的病变特征是溶骨性骨质破坏，骨缺损系由于郎格罕细胞在骨质内增生浸润所致。骨缺损局部如颅骨的头皮呈包块状突起，可有轻压痛，当病变侵蚀骨外板时，肿块变软而有波动，常可触及颅骨缺损的边缘。

1.颅骨缺损：最多见，颅骨呈地图样缺损，最早出现于顶、枕、眼眶、颞骨岩部、下颌骨等处。

2.下颌骨破坏：发生率（7%），颌骨病变可分为牙槽突型和颌骨体形两种，前者首先侵犯牙槽突，后向根尖下发展，破坏下颌骨体或上颌窦底，重者使牙齿完全失去支持骨呈“漂浮样”改变，后者常开始于下颌骨体中央，渐波及牙槽突、下颌骨下缘或升支后缘。颌骨病变伴随口腔颌面临床改变有两面种表现：①牙龈或腭部的溃疡性病损，可伴有肿胀和周围粘膜增生。②颌面肿胀或包块，可伴有牙齿松动或疼痛，重者可造成牙齿脱落。

3.颞骨与乳突破坏：中耳道有肉芽肿病变引起颞骨与乳突破坏，常有耳流脓，乳突肿胀或凹陷。

4.眼球突出：由于眼眶骨受损引起，常为一侧，也可双侧突出。

5.尿崩症：由于蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致，表现为多饮、多尿。

6.其他长骨等破坏：组织细胞浸润累及骨盆、肩胛、脊椎、肱骨、股骨等引起溶骨性破坏，局部表现肿胀或发生病理性骨折。

（五）肺部浸润：多见，年龄越小越容易受累，常有咳嗽、气促，重者有发绀。极易发生肺炎或

肺泡破裂，可形成大小不等的肺泡囊肿或出现气胸、皮下气肿，严重者可发生呼吸衰竭而死亡。

（六）耳：表现为外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋。

（七）骨髓：骨髓中可出现郎格罕细胞，侵犯骨髓者常有贫血、粒细胞减少和血小板减少。

（八）中枢神经系统：最常受累的部位是丘脑-垂体后区，常见症状有尿崩症，还可有共济失调、构音障碍、眼球震颤等神经系统等症状。

二、临床类型

（一）勒-雪氏病：多见于婴幼儿，尤其是婴儿，国内报道最小发病年龄仅10天。多数病例病情发展迅速，组织细胞广泛增生，正常组织受到破坏，全身多器官受累。临床主要表现有发热，皮疹，肝、脾、淋巴结肿大，肺部症状和其他器官受累表现，常有贫血、耳流脓等。

（二）韩-雪-柯病：又称慢性黄色瘤。多见于3～5岁的小儿，病程缓慢。颅骨缺损、眼球突出和尿崩症三大症状对诊断本病有重要意义。1/3以上病例有黄色丘疹样皮疹，多发生于面部、躯干等处。除外常伴有发热、肝、脾、淋巴结肿大，牙龈、齿槽肿胀、发炎、坏死、萎缩，牙齿松动脱落，耳道流脓等。

（三）骨嗜酸细胞肉芽肿：为良性型，是本症中预后最好的一型，多见于47岁儿童，其临床特征主要表现为单发或多发性骨骼损害，多累及锁骨、肋骨、脊椎、骨盆、四肢长骨。病灶局部界限清楚，可有疼痛及肿胀，但无红、热，压痛不明显。可形成自发性病理性骨折，亦可穿透皮肤形成瘘管。脊椎受侵犯，可引起神经症状，表现为肢体麻木、疼痛、无力、瘫痪等。如侵犯椎管内引起脊髓压迫征表现为截瘫。一般缺乏全身症状，亦无肝脾、淋巴结肿大。但有部分病例表现为肺部或其他脏器（如肠、胃、腮腺、胸腺、皮肤）的嗜酸细胞肉芽肿。

三、实验室检查

（一）血象：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上贫血，可有白细胞减下降和血小板减少。

（二）骨髓象：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，但罕见嗜血现象。有骨髓受累的患者常伴有贫血、白细胞减少，以及发热、皮疹等表现。

（三）尿比重测定：如尿比重常在1.～1.,或尿渗透压＜mOsm/L,则提示可能有蝶胺破坏与组织细胞浸润累及垂体或下丘脑所致。

（四）免疫功能检测：⑴体液免疫：除IgM常增高外，大都正常。⑵细胞免疫：CD3多减低，

CD4/CD8降低或增高，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞组胺H2受体缺乏。

四、影像学检查

（一）X线检查：

1．胸部摄片：胸部X线见肺部有网点状阴影，或呈毛玻璃状，或在此基础上出现颗粒状阴影，严重者出现囊状阴影、肺气肿和气胸等。

2．骨骼摄片：显示溶骨性骨质破坏，一般应多部位照片，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢。

（二）CT或MRI扫描：

双侧颞骨CT或MRI扫描，以明确蝶骨各部分、蝶鞍骨质与垂体等受损害情况。

（三）ECT全身骨骼系统扫描，可检出骨损害的部位与大小。

五、病理组织学检查

病理检查是确诊郎格罕细胞组织上细胞增生症的主要手段。故应尽可能做活组织检查，皮疹穿剌液印片和皮肤活检最常用，有淋巴结肿大者可做淋巴活检，骨质缺损做肿物刮除时做刮除物检查。

（一）光镜：病变部位（皮肤、淋巴结、骨髓等）见到特征性的分化较好的郎格罕组织细胞（单核的组织细胞、泡沫细胞）增多可以确诊，郎格罕细胞特征为细胞核为单个或多个，核折叠，有核仁。

（二）免疫组化：病变细胞的免疫组化CD1a单抗染色阳性为诊断的重要依据，免疫组织化学染色—S-神经蛋白（Neuroprotein）阳性，α-D-甘露糖苷酶阳性，可与花生凝集素结合。

（三）电镜：有条件时应作电镜检查，病变细胞内找到有Birbeck颗粒的郎格罕细胞。

六、临床分型分级

目前国际上多采用Lavin和Osband分型（级）方法：按年龄、器官受累数和有无器官功能损害，用计分法将LCH分为4型（级），打破原有各综合征的界限，并将疾病分型和预后分级合为一体使诊断分型更为简化，有助于判断预后和指导治疗。

郎格罕细胞组织细胞增生症汇总图

治疗

尽管LCH尚未完全证实属于恶性肿瘤，但经验证明以抗肿瘤化疗药物治疗为主的治疗方法，已使LCH的预后得到了明显改变。目前，除化疗外，还对局部病灶作手术刮除或放疗。由于LCH侵犯器官及病情轻重相差较大，治疗应以人而异，分型论治。

一、化疗：

化疗的目的是尽可能低剂量细胞毒药物控制疾病，使器官功能损害减少至最低程度，但化疗的强度要与疾病分级程度一致。对Ⅰ级、Ⅱ级者选用VP方案（VCR+Pred）化疗6～8周，然后选用6MP（巯基嘌呤）和MTX（甲氨蝶呤）或单药交替应用，疗程1～2年。对Ⅲ级、Ⅳ级者选用VCP（VP+环磷酰胺）或VEP（VP+足叶乙甙）方案治疗8～12周，病情好转后改用6MP和MTX与之交替，疗程2～3年。常用化疗方案如下：

（一）VP方案：

VCR1.5mg/m2.次，QW，静注；

Pred60mg/m2.d，分次口服；两药联用4～6周为一疗程。

（二）VCP方案：

VCR和Pred同上；

CTX（环磷酰胺）：75mg/m2.次，d1～7、d15～21，口服或mg/m2.次，静滴，QW；三药联用4周为一疗程。

（三）EVP-Ⅰ方案：

E（Etoposide，VP16，足叶乙甙）：～mg/m2.d，静滴，d1～3，每3周连用3日；或用VM26（威猛，Teniposide，替尼泊甙）；

VCR：1.5mg/m2.次，QW，d1、d8、d15，静注；

Pred：60mg/m2.d，d1～21，分次口服；

3周为一疗程。用2～6个疗程。

对Ⅲ级、Ⅳ级LCH患儿用EVP-Ⅰ方案治疗2～6个疗程后，6个月后每3个月一个疗程，病情好转达完全缓解（CR）后改为6MP与MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。

附1：改良LCH-Ⅰ方案：

Ⅰ～Ⅳ级LCH均采用改良LCH-Ⅰ方案，即先予大剂量甲基强的松龙冲击治疗，继以8个疗程的VM26完成整个治疗。

具体用法：先予甲基强的松龙（M-Pred）30mg/kg.d，IVdrip，连用3天（d1～3），再予VM26mg/m2.d，IVdrip，连用3天（d4～6），由应用VM26开始计算，以后每3周前3天用同样剂量的VM26，3周为1个疗程，共8个疗程，总疗程半年左右。

（四）EVP-Ⅱ方案：初期治疗：（1～6周）

E（VP16或VM26）：mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）；VCR：1.5mg/m2.次，静滴，QW×6（d1、d8、d15、d22、d29、d36）；Pred：60mg/m2.d，d1～42，分次口服。

继续治疗：（6～24周）

6MP：50mg/m2.d，连服至24周；

于第9、12、15、18、21、24周用EVP-Ⅱ方一个疗程强化：VP16或VM26：～mg/m2.次，静滴，d1；VCR：1.5mg/m2.次，静注，d1；Pred：60mg/m2.d，分次口服，d1～5。

对Ⅲ级、Ⅳ级LCH用VEP-Ⅱ患儿，6个月后每3个月一个疗程，病情好转或CR后改为6MP与

MTX两药联合，以后交替轮回治疗至2～3年终止治疗。

（五）AVP方案：

Ara-C：mg/m2，SC，第0、2、5、8、12、17、23、29、35周的第1～4天；

VCR：1.5mg/m2，IV，第0、2、5、8、12、23、29、35周的第一天；

Pred：最初4周40mg/m2·d，PO，然后至47周为20mg/m2.d，46～52周后逐渐减量停药。

（六）6MP和MTX用法：6MP或TG（硫鸟嘌呤）60～75mg/m2·d，连用3～4周为一疗程，MTX15～20mg/m2·次，每周1次，口服或静注；常与6MP联用3～4周为一疗程。

我们曾用EVP方案治疗LCH18例（Ⅳ级15例，Ⅲ级3例），经治疗2～9个疗程，有效率达%（16例治愈，2例显著好转）。

二、免疫治疗：

因本病与T细胞的免疫功能异常有关，对Ⅲ级、Ⅳ级病变者可于化疗同时应用胸腺素（Thymosin），每日4mg，每日或隔日肌注，连用1个月后，病情稳定或好转后，可改为每周2～3次，连用6个月。亦可使用α-干扰素治疗。三、局部治疗：适用Ⅰ级、Ⅱ级病变，包括手术刮除病灶和放射治疗。对初治的单一局部骨病变可单用病灶刮除术，对局部病变严重或持重负荷大的骨病变、复发病灶或多部位骨病变伴软组织受累者、肺嗜酸细胞肉芽肿等，可联合化疗。病程在半年内的尿崩症亦可局部放疗，总剂量cGy，分次照射。对不宜作刮除术的骨骼病灶，也可用甲基强的松龙（Methylprednisolone）作局部病灶内注射，每次75～mg。对LCH局部皮肤病变，可局部应用皮质激素或氮芥，对全身弥漫性皮肤病变采用化疗也可使皮肤损害得到控制。

四、其他治疗

（一）LCH伴尿崩症时用DDAVP（Desmopressin去氨加压素，Minirin弥凝），每次5～10μg

滴鼻或喷鼻，每日1～2次；或口服Minirin片50～μg，每日3次。

（二）新近报告用环孢霉素A（CyclosporineA）对器官功能损害的完全恢复和LCH的病损的消退多数是有效的。环孢霉素抑制细胞因子介导（cytokine-mediated）的细胞活化作用，被认为其对LCH

的发病中起重要作用。治疗LCH有一定疗效，用法与剂量：6～12mg/kg,，分2～3次口服，连服用6～12个月（或CSA＋VP16、Pred）。

（三）α-干扰素（α-Interferon,α-IFN）：每日～万IU，肌注，连用10周，以后每周3日，共用14个月，并与强的松并用。

（四）2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CDA）：5～6.5mg/m2.d，连续3天为1个疗程，每3～4周重复1个疗程，共4～6个疗程。

（五）喷司他丁（Pentostatin,2-Deoxycofarmycin）：本品是一种腺苷脱氨酶的强抑制剂，有报道用于治疗难治性多系统性LCH。

（六）LCH如主要骨损害难愈，可用消炎痛（Indomethacin），因LCH的骨病变部位PGE2水平增高而破坏骨骼，用消炎痛可抑制PGE2水平的增高，达到减少骨的破坏。用法：消炎痛12.5mg/kg.d，分2～3次口服，用6周为一疗程，如有效再用2～6周，如无效，则停药。副作用：有头痛，消化道

出血，偶有血细胞减少。

（七）Pamidronate（帕米磷酸钠，丙氨膦酸钠）（30mg/支、mg/片）、Bonefon（eDisodiumclodronate，氯曲膦酸钠，骨膦）（mg/粒）为破骨细胞性骨溶解抑制剂，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收作用。

（八）对Ⅳ患儿，有条件者采用异基因骨髓移植。