肉芽肿性皮肤松弛症继发间变性淋巴瘤激酶阴
来源：中华病理学杂志
作者：丁彬，陈欣怡，刘丽丽，綦瑶，耿少卿（青岛大医院病理科）岳振营（山东省东医院病理科）周庚寅（医院病理科）
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患者男，38岁。因左腹股沟肿物于年10月入青岛大医院。曾于年无明显诱因左侧前臂出现散在红斑及皮下小结节，不久整个上肢变粗、肿胀，伴有皮温略升高，无疼痛及表皮破溃，临床在局麻下行前臂皮肤活检，医院诊断为“炎性肉芽肿”，患者服中药治疗。
年左侧下肢外伤后肿胀增粗，左小腿肤色变暗变黑，皮温升高，表皮无破溃，未行处置。年10月发现左侧腹股沟肿物，时有疼痛，无发热、畏寒，伴盗汗，体质量减轻约10kg。体检：左前臂及左小腿粗大、红肿，似橡皮肿，病变表面皮肤皱缩（图1），左下肢皮肤多发散在红斑，直径0.5~2.0cm，左腹股沟触及多枚肿大淋巴结，质韧，无触痛，活动尚可。B型彩超示：双侧腹股沟、双侧腋窝、双颈部及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结，直径0.5~2.5cm，部分淋巴结内部结构紊乱，血流信号极丰富，不除外淋巴瘤。临床再次行腹股沟淋巴结活检，并会诊医院皮肤活检病理切片。
图1左前臂显著肿胀，表面失去皮纹，松弛下垂，边界欠清呈堤状；
图2肉芽肿性皮肤松驰症，浸润的淋巴细胞核形轻度不规则，扭曲呈脑回状，并可见核沟及核皱褶HE高倍放大；
图3皮肤横纹肌束间可见大量多核巨细胞浸润，巨细胞核数目可达数十个HE中倍放大；
图4淋巴结瘤细胞异型显著，大中小细胞混合，可见胚胎样核HE高倍放大。
病理检查：表皮的基本结构未被破坏，真皮全层及横纹肌组织内见簇状或带状淋巴样细胞弥漫性浸润，并见少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。淋巴细胞核轻度不规则、扭曲，呈脑回状，并见核沟及核皱褶（图2），皮下结缔组织及横纹肌间见大量多核巨细胞浸润，巨细胞体积较大，核呈圆形、卵圆形，核的数量多达数十个（图3），弹力纤维染色可见弹力纤维溶解、断裂。
腹股沟淋巴结活检示淋巴结组织结构破坏，部分区域可见上皮样细胞及多核巨细胞形成的肉芽肿样结构，并伴有嗜酸性粒细胞浸润，部分区域见纤维结缔组织增生形成模糊的结节样，于增生的纤维组织结节内见大量形态多样、核大深染、核仁明显的异型大细胞浸润，部分细胞核呈胚胎样核（图4）。免疫组织化学结果显示：皮肤病变组织内异型小淋巴细胞CD4、CD3、CD2、CD43阳性，CD5、CD8部分阳性，CD20、CD7、CD30、T细胞胞质内抗原1（TIA1）阴性，多核巨细胞CD68、溶菌酶阳性；淋巴结内瘤细胞CD30弥漫胞膜及高尔基区强阳性，CD2、CD4、CD7、TIA1、颗粒酶B、上皮细胞膜抗原（EMA）阳性，间变性淋巴瘤激酶（ALK）、CD3、CD5、CD20、CD15、PAX5阴性，CD68上皮样细胞阳性，Ki－67阳性指数约40%，EBER原位杂交阴性。皮肤及腹股沟淋巴结T细胞受体基因重排检测结果：于TCRβ的Vβ+Jβ1/2区间的.04bp和.1bp处均检测到单克隆重排。
病理诊断：肉芽肿性皮肤松弛症继发ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤。
讨论：
肉芽肿性皮肤松弛症（granulomatousslackskin，GSS）是一种极其罕见的皮肤T细胞淋巴瘤，大多数患者具有惰性的临床经过。发病率占皮肤非霍奇淋巴瘤不足1%[1]，国内仅见个案报道[2，3]。版WHO分类中，归到蕈样霉菌病的变异亚型，GSS为罕见的皮肤疾病，通常与恶性淋巴组织增生性病变相关，特别是蕈样霉菌病和霍奇金淋巴瘤，GSS可以发生在恶性淋巴组织增生性病变之前、之后或与之同时发生，GSS是恶性淋巴瘤的前躯病变，还是本身就是一种皮肤的惰性淋巴瘤，仍然是争论的焦点[4]。
GSS起病隐匿缓慢，通常发生在30~40岁，中位年龄37.5岁，男性多发。好发于皮肤皱褶部位，也可侵及其他部位，如背部、四肢、眼睑。GSS皮肤以外其他系统受累少见，但也有累及脾、肺及淋巴结的报道[5]。病理组织学皮肤表皮多正常，皮下结缔组织及横纹肌脂肪组织内见簇状或带状淋巴样细胞弥漫性浸润，淋巴细胞形态较一致、细胞核轻度异型、扭曲，部分成脑回状，并见散在分布多核巨细胞，巨细胞体积较大，核呈圆形、卵圆形，核的数量多达数十个，部分多核巨细胞胞质内可见吞噬的淋巴细胞，真皮层弹力纤维断裂或消失。免疫组织化学显示皮下异型淋巴细胞表达CD4、CD2、CD43、CD5，CD8部分阳性，CD7、CD20阴性，多核巨细胞表达溶菌酶、CD68，T细胞受体β克隆性重排及表面抗原的异常表达，证明是T淋巴细胞的肿瘤性病变。
鉴别诊断：（1）与肉芽肿性皮肤松弛症鉴别：GSS早期临床表现可呈非特异性改变，临床及病理医师缺乏对GSS的认识容易导致漏诊或误诊。当成年男性皮肤皱褶部位（如腋窝、腰部、腹股沟等）缓慢出现难治性皮肤斑丘疹，皮肤萎缩松弛等特征，病理组织学真皮及皮下组织出现大量异型淋巴细胞、多核巨细胞及弹力纤维被破坏时应考虑到GSS的可能。同时应与以下病变鉴别：
①皮肤炎性肉芽肿，GSS因病变中大量的肉芽肿成分及较少的不典型淋巴细胞，易误诊为皮肤炎性肉芽肿，后者无不典型的脑回样细胞，肉芽肿内多核巨细胞胞体小，核的数目少，无横纹肌组织及弹力纤维的破坏。
②肉芽肿型蕈样霉菌病（granulomatousmycosisfungoides，GMF），二者组织学上有交叉，而临床表现上又不完全相同，GMF可全身皮肤广泛的红斑、斑块，没有皮肤松弛与皱纹，与典型蕈样霉菌病共存，且很少累及皮下组织[6]，而GSS由于弹力纤维减少导致皮肤松弛下垂，很少形成溃烂。镜下GMF可见小至中等大不典型淋巴细胞位于表皮内或沿着表皮排列（嗜表皮现象），斑块期可见Pautrier微脓肿，免疫表型常见CD4阳性为主的T细胞浸润，可出现CD7表达丢失。分子生物学检查中晚期常见克隆性T细胞受体基因重排。
③皮肤Rosai－Dorfman病，后者为单核巨噬细胞，胞质内有多达数十个淋巴细胞，而无嗜弹力纤维现象，无异型T淋巴细胞，结合免疫表型及分子生物学容易鉴别。
④获得性全身性弹性组织离解症（acquiredgeneralizedelastolysi），它系指弹性纤维断裂、溶解、数量减少，临床上表现为皮肤松弛和内脏受累症状。分为局限性、全身性和炎症后弹性组织离解和皮肤松弛，炎症后弹性组织离解症主要见于儿童，发病前发生炎性斑块硬结，消退后遗留皮肤松弛，病理组织变化常有表皮萎缩、真皮血管周围炎性细胞浸润，炎性细胞种类杂，真皮无多核巨细胞反应[5]，综合皮肤病理变化、异型淋巴细胞免疫表型及TCR基因重排容易鉴别。
（2）与ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤鉴别（ALK－ALCL）：第四版WHO已将ALK－ALCL列为一个独立实体亚型，定义为除了ALK阴性外，在形态学方面与ALK+ALCL不能区别的肿瘤。
①经典型霍奇金淋巴瘤，尤其是结节硬化型霍奇金淋巴瘤2级，即合体细胞亚型，瘤细胞聚集成片，易与霍奇样型间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）混淆，通常ALCL组织学上具有黏附样生长方式，窦性浸润多见，标志性细胞hallmark－likescells（核膜清晰，胞质丰富、淡染、嗜酸或嗜碱，核旁可见一嗜酸性区。核圆形、分叶状、肾形、马蹄形或胚胎样，一至多个明显的核仁，嗜酸或嗜双色。核分裂象多见，瘤细胞可黏着呈团片状，部分瘤细胞可见由核膜构成的核内包涵体）。免疫组织化学瘤细胞CD30弥漫胞膜及高尔基区强阳性，大部分病例表达EMA和细胞毒相关抗原，T细胞受体基因重排阳性。
②非特殊型外周T细胞淋巴瘤：为高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，常出现肿瘤相关表现，如嗜酸性粒细胞增多、瘙痒和噬血细胞综合征，瘤细胞缺乏多形性，不见窦性浸润，CD30染色不会出现多数瘤细胞胞膜和高尔基区点状强阳性，而且CD3染色强阳性。
治疗与预后：GSS目前无标准治疗方案及有效的治疗方法，治疗较困难。其预后主要取决于伴随或先后发生的恶性淋巴增生性疾病[7]。已报道的治疗方法包括紫外线疗法、局部手术切除、电子束照射、化疗、局部或全身使用糖皮质激素、口服蓓萨罗汀、外用氮芥、注射免疫调节剂如干扰素α等。本例患者由于临床及病理医师缺乏对GSS的认识导致误诊，7年后转化为ALK－ALCL，为肉芽肿性皮肤松弛症的继发性病变。最终临床按间变性大细胞淋巴瘤化疗6个疗程，随诊6个月患者健在，目前仍在随访中。
参考文献
[1]WillemzeR,JaffeES,BurgG,etal.WHO－classificationforcutaneouslymphomas[J].Blood,，（10）：-.
[2]肖建波，王轶楠，李海丽。肉芽肿性皮肤松弛症一例[J].白血病·淋巴瘤，，23（3）：-.
[3]解建军，周志强，王妍，等。肉芽肿性皮肤松弛症继发间变性大细胞淋巴瘤一例[J].中华病理学杂志，，40（4）：-.DOI：10./cma.j.issn.-..04..
[4]ShahA,SafayaA.Granulomatousslackskindisease:areview,in [5]彭朝龙，方木水。全身性肉芽肿性皮肤松弛症一例[J].中华病理学杂志，，38（4）：-.DOI：10./cma.j.issn.-..04..
[6]OsujiN,FearfieldL,MatutesE.etal.Granulomatousslackskindisease－－diseasefeaturesandresponsetopentostatin[J].BrJHaematol，，（2）：-.
[7]ParrillaCastellarER,JaffeES,SaidJW,etal.ALK－negativeanaplasticlargecelllymphomaisageneticallyheterogeneousdiseasewithwidelydisparateclinicalout治白癜风拉萨哪家医院好北京重点白癜风医院
