白血病治疗简史
年，罹患急性淋巴性白血病（ALL）的六岁的女孩Emily病情危急，他老爸托马斯权衡利弊后，接受了医生的建议，成为世界上第一个接受CAR-T疗法的儿童。时至今日，Emily的骨髓活检里已经找不到白血病细胞了，可以说她被CAR-T治愈了。
罹患白血病是不幸的，但Emily又是幸运的。说她幸运是因为如果时针倒退/年的话，她将是怎么一番命运呢？我们来回顾一下人类对白血病的认知和治疗简史吧。
年3月，有个苏格兰医生约翰·贝内特描述了一个病例。贝内特认为是“血液化脓”，因为患者的血液里充满了白细胞，而白细胞是感染脓液的重要标志。同年7月，德国医生鲁道夫·魏尔啸描述了另一个病例。他使用了“白血”一词以如实描述他在显微镜下看到的几百万的白细胞。魏尔啸发现了病理性的增生，细胞不受控制的生长，命名为“瘤形成”。
这个白血病在当时有多凶险呢？魏尔啸的一个学生安东·比尔默在年记录了一个ALL的病例，一个小孩从首发症状到诊断到死亡不到三天……
19世纪80年代后期，研究白血病的病理学家不再寻找白血病中各种看不见的寄生物和细菌（血液化脓说）。他们发现了白血病细胞和其他形式的癌细胞之间有明显的类同性。属于一种熔融的、液体形式的癌症。内科无药可救，外科无法对血液开刀。
叶酸拮抗剂
进入到20世纪40年代。医院的全职病理学家西德尼·法伯登场了。他那个时候，对于白血病不知道怎么办。法伯发现白血病是可以计量的，通过细胞计数。他认为将某种化学物质置入到血液循环中，可以观察到这种物质对血液的影响，可以观察到血液细胞的生死，由此可以用来衡量用药的成败。
法伯从两位医生那里学到了重要的血液知识。一个是英国的露西·威尔斯，他在研究孟买贫血症的时候，发现营养缺乏的病人通过摄入叶酸，可以恢复正常的造血功能；另一个叫乔治·迈诺特，因为恶性贫血患者是因为缺乏维生素B12而获得年的诺贝尔医学奖。法伯意识到叶酸对细胞分裂至关重要。他尝试对白血病患者使用叶酸，但结果反而加速了白血病的恶化，白细胞的计数double了。
那是不是应该使用“反叶酸”呢？法伯从耶拉·苏巴拉奥那里弄来了第一代的叶酸拮抗剂，喋酰天冬氨酸（PAA），年8月16日使用在了一个名叫桑德勒的患者身上。但收效甚微。彷徨之际，苏巴拉奥搞出了新型叶酸拮抗剂-氨基喋呤。这次在桑德勒身上效果显著，白细胞计数跳水，接近了正常值的水平。白细胞患者在用药之后症状有所缓解，这是前所未有的。但是旋即复发，年，桑德勒就挂了。
法伯的结果：一共16例，其中10例有效有缓解。有5例更是在确诊之后4-6个月仍然存活。要知道，当时6个月的生存期几乎相当于永恒了。
芥子气
一战，年7月12日，黄绿色的芥子气袭击了比利时伊普尔的英军，士兵伤亡。战后，年，美国病理学家爱德华和海伦·克伦巴尔夫妇研究分析了幸存者，发现他们贫血、骨髓衰竭以及白细胞计数低。“克伦巴尔效应”
二战，年，德国空袭了意大利巴里港的美军舰队，击中了“哈维号”。船上的70吨芥子气泄漏，数千人死亡。尸检发现白细胞几乎消失骨髓耗尽，也就是“克伦巴尔效应”。
这种毒气只以骨髓细胞为标靶……耶鲁大学的两位科学家，路易斯·古德曼和阿尔弗雷德·吉尔曼想到是否可以应用来对付恶性白细胞呢？他们俩用微小可控的剂量把芥子气通过静脉注射进兔子和老鼠的体内，结果令血液和骨髓中正常的白细胞几乎消失，而且并未引起任何起泡灼伤反应。年，他俩说服胸腔外科医生古斯塔夫·林德斯科格向一位48岁身患淋巴瘤的患者体内连续注射了十剂芥子气。药物在患者体内产生了不可思议的缓解作用。年，古德曼和吉尔曼发表了他们的成果，恰好在法伯发表叶酸拮抗剂论文的几个月前。
嘌呤
一个牛人出场了。格特鲁德·伊莱昂，女性，立陶宛移民。年，她读完了纽约大学的化学硕士学位，但无法找到科学实验室的工作，只得先做一名超市货物监督员，后来又到一家食品实验室检测酸菜和蛋黄酱。
年，生物化学家乔治·希钦斯雇佣了伊莱昂。伊莱昂专注于研究嘌呤一类的化合物。年，她找到了一个叫6-巯嘌呤（6-MP）的嘌呤类分子变体。奇怪的是这个6-MP对狗有种很奇怪的毒性，未能通过动物毒性检测，几近被放弃了。但芥子气杀灭癌细胞的成功，医院的利厄斯·罗兹与伊莱昂之间的合作。两位内科医学家约瑟·布亨纳和洛伊斯·玛丽·医院启动了一项临床试验，对患有急性淋巴细胞白血病的孩子使用6-MP。
6-MP产生了快速的疗效，几天之内，白细胞细胞就会减少、消失。但最终还是会复发，治愈白血病的希望一闪即逝。
年，伊莱昂获得诺贝尔奖。
药物组合
年冬，弗雷瑞克和朱捕罗德开始尝试使用已有的药物进行组合治疗白血病。一开始是甲氨蝶呤和6-MP的组合，这使得白血病患者的缓解率由15-20%上升到了45%。接下来的六年中，药物组合加到了4种，并且连续给药。
年，礼来于年发现的长春新碱引入到白血病治疗中使用。年，美国国家癌症研究所启动了VAMP药物组合，即长春新碱+甲氨蝶呤+6-MP+强的松。这种4药组合在对患者一次性的几乎完全毁伤之后，病情出现了如此彻底的缓解。一直到年才出现复发。而这次复发并不是在体内发现了癌细胞，而是白血病细胞侵入了神经系统，出现在了大脑里……尽管如此，约5%的患者没有出现复发。
年，唐纳德·平克尔医院搞了一个加强版的VAMP，对淋巴母细胞白血病进行高剂量化疗。6-8种细胞毒素、脊髓注射、X光照射颅骨，持续三年…年，平克尔小组重访了患者。总共名完成了疗程，停止了化疗。结果：1/5复发了，而4/5可以说是治愈了。
骨髓移植
20世纪60年代，唐纳尔·托马斯在西雅图开创了异体骨髓移植治疗慢性粒细胞白血病。最初的实验里，位病人中只有12位活了下来……
费城染色体
20世纪50年代晚期，皮特·诺威尔和大卫·亨格福德从慢性粒细胞白血病中找到一种不同寻常的染色体，即“费城染色体”。第22号染色体中有一条的前端被去掉了。
年，珍妮特·罗利在检查白血病细胞时，确定所有的白血病细胞中都存在一种独特的染色体畸变，即“费城染色体异常”。它是染色体易位的结果，第22号染色体的尾部和第9号染色体的头部融合，创造出了一种新的基因。
年，阿姆斯特丹的荷兰研究人员分离出了9号染色体上的基因，称为“abl”。
年，这个荷兰团队与马里兰州的合作者共同分离出在22号染色体上的“伙伴”，名为“Bcr”的基因。至此，在白血病细胞中，由这两个基因融合产生的基因被命名为“Bcr-abl”
年，戴维·巴尔的摩的实验室在波士顿将激活的“Bcr-abl”基因导入到一只小鼠的血细胞中，小鼠得了白血病。这证明了Bcr-abl”基因驱动了慢性粒细胞白血病的病理扩散。“Bcr-abl”是一种激酶，它亢奋，激活了迫使细胞不断分裂的通路。
格列卫
年，布莱恩·德鲁克与瑞士汽巴-嘉基制药（后与山德士合并组建了诺华）的尼克·莱登合作。后者在汽巴搜寻具有选择性的激酶抑制剂。是年夏天代号为CGP的分子寄给了德鲁克。通过实验，德鲁克发现骨髓中的白血病细胞立即死亡，而正常的血细胞存活下来了。
年，诺华终于同意合成刚够名左右患者使用的CGP，即如今广为人知的格列卫（伊马替尼）。同年冬天，一期临床启动。
年6月，格列卫已成为慢性粒细胞白血病治疗的标准药物，它表明高特异性的无毒治疗是可能的。
截止年，用格列卫治疗的慢性粒细胞白血病患者的平均生存时间为确诊后的30年。回想一下年魏尔啸学生记录的那个病例，三天患者就死了。年，人类实现了某种跨越。
未来
癌症是与生俱来的。原癌基因和抑癌基因根植在了基因组里。未来随着寿命的延长，我们这一代也许每5个人中就会有1个癌症。最近的商业周刊上有一篇文章说富人们非常愿意用金钱换取更长的寿命。10名富人中，有9名认为“健康比财富重要”。在瑞银问及他们愿意为“延长10年的健康寿命”牺牲多少财富时，基于不同的财富水平，他们的回答有所不同。净资产在万-万美元的投资者（即刚刚称得上百万富翁的人）愿意为10年的额外寿命牺牲三分之一的储蓄。而资产逾万美元的投资者愿意牺牲近半的财富。
年8月30日，FDA批准了诺华的Kymria（CAR-T）作为一线疗法治疗急性淋巴细胞白血病，定价47.5万美刀。
一句话讲晒：没钱赚钱，有钱保健。
篇外：砒霜（ATO）与M3型白血病（APL）
砒霜，有效成分三氧化二砷（ATO）。西方在十九世纪和二十世纪30年代也曾用ATO治疗过白血病，但未获普遍接受。急性早幼粒细胞白血病（APL），是年代被确定的一种独特的成人白血病，占所有急性髓系白血病（AML）的10%，是最致命的白血病之一。
年，哈尔滨医院药剂师韩太云从民间中医弄到了一个方子：砒霜+轻粉+蟾酥治疗癌症。韩太云把这个方子制成了水针剂，称为“癌灵”。韩太云给癌症患者肌肉注射。虽然对某些癌症病例见效，但由于这么个注射剂毒性太大而放弃了。
年，同院的张亭栋与韩太云进行了合作，集中在白血病患者上使用“癌灵”。张发现其实只有ATO是有效的，轻粉和蟾酥并无治疗作用。
年，张亭栋在《黑龙江医药》上发表了第一篇论文，6例慢性粒细胞白血病患者在使用了“癌灵”后都取得了缓解。
年，张亭栋总结了-年治疗的急性粒细胞白血病55例，缓解率70%，其中12例达到了完全缓解。
年，张亭栋总结了年以来的81例急性粒细胞白血病，完全缓解22例。
年，医院的王振医院的劳伦·迭格斯进行了合作，将反式维甲酸（ATRA）应用到临床治疗APL。到年，用ATRA与标准化疗结合治疗的病人中有75%没有再复发。这在历史上前所未有，被称为“瑞金反应”。搞笑的是，王振义团队将研究论文投稿给国内某家知名学术杂志被怼了回来，不予发表。
年，张亭栋又总结了-年的32个病例，其中19例完全缓解，16例存活超过了五年。但当时国内对于ATO的作用机制弄不清楚，没有广泛应用。
ATO作用的机制最终由王振义的学生陈竺陈赛娟揭开了。基因测序被发明出来之后，科学家发现这种APL是由PML-RARa融合突变引起的。类似于“费城染色体异常”，APL细胞中第15号染色体上的PML蛋白与第17号染色体上的RARa蛋白重新组合，形成了非常强的致癌基因。
陈竺陈赛娟团队发现ATO能特异性的结合融合蛋白的PML部分，而ATRA能特异性的结合融合蛋白的RARa部分，两个靶向，彻底锁死了融合蛋白。
年8月，在充分解释了机理之后，CFDA批准了ATO用于治疗APL。
年，ATRA/ATO联合靶向疗法被NCCN（美国国立综合癌症网络）推荐为APL治疗首选。这个疗法对APL的有效率接近%。
年12月5日，美国血液学会（ASH）将欧尼斯特?博特勒奖授予上海医院上海血液学研究所的陈竺教授，医院的HuguesdeThe′教授，以表彰他们在治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）上的贡献。
有的人因为砒霜治疗白血病获得了国际认可而盛赞中医，但其实中医只是记录了这个药方而已。这个药方里的成分经过现代医学的挖掘扬弃之后，才有了ATRA/ATO疗法。治疗APL有效的基础是分子生物学、基因测序、融合蛋白和靶向。就算药方也不能拔高了看，-年，美国癌症化学疗法国民服务中心就测试了种合成化学试剂、种发酵产品以及17种植物衍生物。基本排除了传统医学也好、植物药也好对癌症治疗在现代医学范畴下的作用。在很长时间里，中医把砒霜和其他剧毒比如轻粉（氯化亚汞）、蟾酥（甾族化合物）一起使用，副作用太大。同时，中医也没有搞明白白血病的分类，所有的癌都用砒霜，这是盲试。
西方在很久之前也是用什么黑胆汁黄胆汁的平衡来解释疾病，也曾用各种各样的花式放血来治疗疾病，螃蟹眼熬成的糊糊也曾价格不菲用来以毒攻毒。但如今并没有英医美医德医，只有现代医学。
风哥码了多字，你看着办吧......
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