血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

一．概述

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma，AITL)最早于19世纪70年代，被报道为合并有异常蛋白血症的“血管免疫母细胞性淋巴结病（angioimmunoblasticlymphadenopathy，AILD)”，或““淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatosis)”?。早年认为，这是一种非肿瘤性疾病，而只是一种针对B淋巴细胞的异常的高免疫反应，是一种不典型的淋巴结增生的过程。但其临床过程表现为反复复发，且大部分病人最终死亡，具有恶性肿瘤特征。此后渐渐观察到一些病例具有恶性肿瘤的形态学特征，故于年改称“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤”?。但实际上，直至19世纪80年代，才检测到克隆性的细胞基因的异常和T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）基因重排，从而确定其肿瘤属性。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种侵袭性外周T细胞淋巴瘤，在欧美是最常见的外周T细胞淋巴瘤（约29%）；而亚洲相对较少，占外周T细胞淋巴瘤的15％～20％。

二．临床表现

发病年龄以老年人多见，中位发病年龄59-65岁。典型的病例，表现为亚急性或急性过程。常在服用药物（尤其是抗菌素）后或病毒感染后出现。患者就诊时常见全身浅表淋巴结肿大，大多数为轻中度肿大，约1-75px。相当高比例患者合并有肝脾肿大。有文献报道，高达70%的病例合并骨髓浸润，这些病例常伴有B症状、肝脾肿大。半数以上的伴有皮疹，皮疹可为结节性病灶、斑块、紫癜、荨麻疹样，或象感染性的皮肤病，可伴瘙痒，皮肤症状可于确诊前、复发时出现[8]。其它的临床表现和症状包括关节痛、关节炎、胸腹水、或水肿、肺和胃肠等内脏器官浸润、神经系统表现等。总之，大多数病例伴随有结外病变，而且，80%病例就诊时已经为III或IV期。

实验室检测可见血液学、生化和/或免疫学的异常。贫血（常为溶血性贫血伴Coombs实验阳性）、多克隆高γ-球蛋白血症、嗜酸性粒细胞增多是就诊时最常见的改变；其它常见的表现包括淋巴细胞低下、血小板低下、多种自身免疫性抗体(如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性等)。外周血中罕见淋巴瘤细胞，但在很多病例的外周血涂片中，仔细观察能发现少数不典型的淋巴样的细胞，流式细胞仪检测发现这一群细胞表面免疫表型异常，最常见的是CD10+和/或sCD3-/弱+[9]。另外，近年来发现血清sIL-2R、IL-1β、IL-4、IL-6和IFN-γ等多种细胞因子增高[10]。

三．病理表现：

（一）形态学特征

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤起源于滤泡生发中心CD10+、CD4+辅助性T细胞(follicularhelper?Tcells,?TFH)。形态学上表现为：(1)淋巴结结构全部或部分破坏，可有残存或萎缩的滤泡；(2)副皮质区灶性或弥漫肿瘤细胞浸润，瘤细胞以中等大小为主，胞质淡染或透明，胞核一般呈圆形或椭圆形，染色质细粉尘样；(3)血管增生明显，呈树枝状常伴血管内皮肿胀。周围可以出现成簇的肿瘤细胞浸润；(4)背景细胞复杂，包括免疫母细胞、浆细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮样组织细胞，少数病例有小片状坏死。其中，以第二、第三点最为重要，是诊断AITL的关键形态学特点。

年，Attygalle等根据淋巴结结构破坏程度和残留滤泡的多少将AITL分成3种构象：(1)经典型AITL，淋巴结结构完全破坏，FDC明显增生，分支状高内皮血管增生明显，副皮质区内见各种背景细胞多形性浸润。(2)伴有滤泡增生的AITL：淋巴结结构部分破坏，套区缺乏/发育不良，滤泡增生及副皮质区扩张，其内见多形性细胞浸润；(3)伴有滤泡减少的AITL：淋巴结结构大部分被破坏，偶见萎缩滤泡伴随滤泡中心性树突状细胞（FDC）增生，FDC常可以扩张到滤泡外，副皮质区明显扩张，各种背景细胞多形性生长。3种构象之间显示肿瘤发展过程并互有重叠，以第1种较为常见。

（二）免疫表型特点

由于AITL形态学变化多样，使得免疫组织化学在其诊断及鉴别诊断中显得尤为重要。AITL的免疫标记大致有3组：(1)AITL表达多种FDC标志物，几乎所有病例瘤细胞胞浆表达CXCLl3，其它FDC标志物包括PD一1(programmeddeath-1)、CD10、CXCR5、CDl54；ICOS(induciblecostimulator,?aCD28?homologue?withcostimulatoryfunctioninT-cellactivationandexpansion)和胞浆SAP(SLAM-associatedprotein)、BCL6。此外常表达CD2、CD3、CD5等，大部分肿瘤细胞表达CD4，为典型的TFH细胞表型；(3)FDC间质抗原：CD23、CD35、CD21、CNA.42。上述免疫组化中，CXCLl3、PD一1、ICOS和BCL6是目前诊断AITL最常用的指标。另外，在所有病例中，始终有一定数量的母细胞化的大B细胞，形似霍奇金氏淋巴瘤的Reed-Sternberg细胞，实乃感染EBV的B细胞。

（三）分子遗传学特征

分子学研究显示AITL是少见的双克隆性肿瘤，大部分AITL中存在TCR基因重排，主要是TRB、TRG以及TRD基因的重排。此外，约30％的患者存在免疫球蛋白(Ig)基因重排，这些重排主要发生在背景免疫母细胞性B细胞群中。而在Ig基因重排的患者中，50％的患者可检测到EBV感染。

遗传学研究结果尚有争议，常规检测发现3号、5号和21号染色体三体、X染色体扩增及6q的缺失最为常见。最近使用矩阵比较基因组杂交技术发现最常见的染色体异常是22q、19、1lpll-q14的扩增和13q的缺失。目前尚未发现预后相关的特异性染色体异常，但染色体异常组合对预后有不良影响。

四．发病机制

目前认为，趋化因子CXCLl3在AITL发生、发展中具有重要作用。正常情况下，CXCLl3只表达于TFH细胞，在其他T细胞中不表达。它是由TFH细胞产生的趋化因子，与其受体CXCR5结合发挥功能：如通过高内皮静脉捕获B细胞，动员B细胞进入淋巴结生发中心，诱导滤泡树突细胞(FDC)增生和B细胞增殖活化成为功能性B细胞。此外，CXCLl3还能诱导B细胞产生淋巴因子B而促使FDC增生并表达CXCLl3，从而形成CXCLl3表达的正反馈效应。在AITL中，由于TFH细胞的单克隆增生，病理性放大了该过程，继而出现了表达CXCLl3的FDC增生、多克隆的B细胞增生等组织学表现及免功能异常的临床表现。

血管内皮生长因子(VEGF)在AITL中高表达是导致肿瘤组织中血管明显增生的关键因素，免疫组织化学结果证实肿瘤细胞、FDC细胞及血管内皮均可以表达VEGF及其受体，提示VEGF通过旁分泌或自分泌模式促进肿瘤增生。此外，促血管蛋白1在FDC细胞和肿瘤性细胞中也有表达上调，提示促血管蛋白家族在AITL发生过程中也起到重要作用。

免疫微环境：在AITL的组织中，大部分为非肿瘤性的间质细胞，形成了所谓的肿瘤微环境。AITL的主要临床表现为免疫功能紊乱和/或感染，而非肿瘤生长所带来的合并症，这支持了肿瘤旁细胞所引起的免疫缺陷。而且，AITL患者有T细胞免疫应答缺陷，包括数量和T细胞亚群比例的失调。令人感兴趣的是，正常的TFH细胞能抑制CD4+T细胞的增生和功能，特别是通过产生TGF-β（transforminggrowthfactor-β）和IL-10、IL-6调节T细胞向TH17、Treg细胞分化。

EBV的潜伏感染可能在TFH细胞的活化过程中起关键作用。EBV感染的B细胞通过主要组织相容性复合物II(MHCII)类分子，在TFH细胞与B细胞作用时将其表面的EBV蛋白(如EBNA一1和LMP一1)信号传递给T细胞，上调CD28配体的表达。为T细胞活化提供抗原和共刺激信号，促使其分泌趋化因子CXCLl3。CXCLl3则作用于B细胞致其活化增生。这样形成一个免疫刺激反馈链。这一假说解释了AITL中EBV、TFH细胞、B细胞和细胞因子之间的复杂关系，也可解释为何AITL患者常常继发大B细胞性淋巴瘤。

AITL发病机制各因素间关系复杂，可将这几种因素间的关系整理如下：在免疫紊乱或抑制情况下发生病毒感染(主要是EBV)，导致B细胞多克隆性增生，B细胞将病毒蛋白作为活化信号传递给TFH促进其增生。TFH分泌CXCLl3及促血管介质。一方面CXCLl3作用于TFH(自分泌)、B细胞(旁分泌)及FDC(旁分泌)促进B细胞增生及FDC活化及自身增殖，而活化的FDC也可以分泌CXCLl3，CXCLl3作用于以上几种细胞群，形成正反馈环。另一方面促血管介质刺激肿瘤性血管增生，增生的血管内皮表达VEGF通过自分泌作用形成正反馈环，不断诱导高内皮血管增生。另外，肿瘤细胞通过产生TGF-β和IL-10等细胞因子调节T细胞向TH17、Treg细胞分化，导致T细胞免疫应答缺陷。从而使AITL呈现独特组织学特征及临床表现。

图5-6-1?血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤发病机制

五．自然病程及预后

AITL的自然病程各异，偶有自然缓解者，但多数研究报道，即使使用高强度的治疗，其中位生存期＜3年。然而，AITL并非总是意味着致死性，约有30%的病例长期生存。在GELA（LNH87-LNH93）的研究中，淋巴结结构及大B细胞数量均不影响预后；多因素分析提示，男性、纵膈淋巴结病和贫血是影响长期生存的不良因素。

六．治疗

AITL的最佳治疗方法未定。已尝试多种方法，从观察等待到联合化疗均被证实对AITL的治愈缺乏良好的效果。

（一）传统治疗

传统治疗有单药的类固醇激素、细胞毒性药物，及联合化疗方案如CHOP、COPBLAM/IMVP-16等治疗方案，其长期生存均未超过30%。

类固醇激素被推荐用于治疗本病，尤其是老年患者。当激素用于一线治疗缓解期短，大多数病例最终仍要接受化疗。

低剂量甲氨蝶呤（MTX）联合激素，氟达拉滨或克拉屈滨，干扰素-α、环孢素A等均被报道对AITL的治疗有效。但这些都是个例报道；或来源于II期临床试验，其疗效约30%。与传统治疗比较，未见疗效的提高，即使是联合用药。

那么，提高化疗强度能否增加疗效？淋巴瘤学家尝试过增加剂量或增加联合用药的搭配，以提高AITL的治疗疗效，如在CHOP的基础上加入足叶乙甙（VP-16）,或采用MACOP(MTX+ADM+CTX+VCR+Pred+BLM)?。只有一项GELA的研究显示PTCL病例采用ACVBP方案治疗的疗效优于CHOP方案。然而，来自MD.Anderson的一项回顾性研究却显示，例AITL病例中，采用高强度化疗的30例其生存未见提高，3年OS为49%，而传统治疗为3年OS为43%；另外2项GELA的II临床试验也得到相似的结果，提高化疗强度未能改善长期生存。一项前瞻性研究采用治疗Burkitts’淋巴瘤的方案治疗83例年龄＜60岁的病例，有效率52%，中位PFS仅6月。另外的一项研究采用ESHAP方案治疗58例年龄＞60岁的病例，CR率仅33%。根据这两项试验结果，目前蒽环类仍推荐用于AITL的治疗。

自体造血干细胞移植能否改善生存仍存在争议。欧洲血液和骨髓移植协作组的一项回顾性研究，报道了复发难治及一线治疗完全缓解例AITL病例,2年OS为67%，4年OS为59%，移植前取得CR的病例，2年及4年预计PFS为70%和56%[37]。对于年轻患者，异基因移植效果值得推荐，3年OS、PFS分别为66%及64%。

（二）治疗新药

传统治疗非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案对AITL疗效欠佳，新的药物及治疗方案在探索中。多个以吉西他滨为基础的化疗方案疗效良好。

免疫调节药物沙利度胺、来那度胺对AITL的也有良好的效果，但多为个例报道，未见单病种的II期临床试验的报告。

阿仑单抗（Alemtuzumab）,是抗CD52单抗。近年来试用于初治的PTCL。共有24例PTCL（6例AITL）接受Alemtuzumab+CHOP方案化疗，中位随访期16月，预计2年OS及PFS分别为53%和48%。多个Alemtuzumab单药或联合化疗的II期临床试验提示，一线治疗效果令人鼓舞，而毒性可以耐受。然而，应密切注意Alemtuzumab可引起免疫缺陷的毒性，每周期剂量不能超过60mg。Alemtuzumab联合CHOP的III期临床试验正在进行中。

地尼白介素-2（Denileukindiftitox），本品是白介素-2和白喉毒素的融合剂，IL-2可以介导白喉毒素的细胞毒作用，靶向杀伤表达IL-2受体的细胞。包括皮肤T细胞淋巴瘤在内的某些白血病和T细胞淋巴瘤细胞表达高亲和性IL-2受体。体外实验发现本品与细胞表面高亲和性IL-2受体结合，通过白喉毒素作用，抑制细胞蛋白合成，导致细胞几小时内死亡。一项denileukindiftitox联合CHOP方案治疗PTCL病例（包括10例AITL病例）研究结果，AITL有效率86%（76%CR）,预计2年PFS为41%。而且耐受好，毒性仅比单用CHOP略大。

针对VEGF靶向治疗的贝伐单抗在AITL中已初步见疗效，ECOG已开始了贝伐单抗联合CHOP方案来一线治疗PTCL的临床试验。

普拉曲沙（pralatrexate）是一种新的抗叶酸药。其I-II期临床试验结果发现4例PTCL病例取得治愈。在例复发难治的PTCL(13例AITL)中有效率27%，中位缓解期9月。抗组蛋白乙酰化酶抑制剂（HDACi）在PTCL中的疗效与pralatrexate相似。

硼替佐米（Bortezomib）联合ACVBP在一项治疗初治PTCL的GELA2期临床试验中未能提高疗效：57例病例，45%完全缓解。

总之，尽管采用以蒽环类为基础的高强度化疗方案，但与其他非霍奇金淋巴瘤比较，呈现一个高度侵袭性的临床过程；而且，除了治疗取得CR外，目前缺乏有效的预后预测指标。新的治疗策略，包括异基因移植、新药仍在研究中。

供稿：医院

血液科

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