神经综述IgG4相关性疾病的神经系统受累

IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一种原因不明的慢性自身免疫介导的炎症性、纤维化性疾病，最早于年由学者在自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）与IgG4阳性浆细胞的关系中被提出。年Kamisawa等发现在AIP患者中，IgG4＋浆细胞不仅存在于胰腺，也出现在胆管、胃肠黏膜、涎腺和淋巴结等部位，从而认识到IgG4-RD是一种全身性疾病，并首次引入了IgG4系统性疾病的概念。年AutoimmunRev杂志将其正式命名为IgG4-RD。IgG4-RD以组织及器官中广泛IgG4＋淋巴细胞大量增生浸润、硬化和纤维化为特点，伴或不伴有血清IgG4水平升高，可累及多个器官或系统，造成器官肿大、组织破坏，从而表现为AIP、硬化性涎腺炎、肝脏及乳腺的炎性假瘤、腹膜后纤维化、米库利奇病等。

有关IgG4-RD的发病机制目前尚未明确，但大多研究主要集中在AIP、涎腺炎和泪腺炎的遗传、感染、自身免疫反应等方面，其中关于自身免疫反应和感染的研究较多，其机制有可能是一种抗原介导的T细胞和B细胞活化，以及不明原因的IgG4过度表达。有研究者发现，IgG4-RD的病理生理基础可能是辅助性T细胞2型（Th2）介导或其联合调节性T细胞驱动的免疫应答反应。

近年来，有关IgG4-RD的流行病学研究报道较少，其中大部分是日本学者关于AIP的研究。IgG4-RD的发病率为（0.28-1.08）/10万，各器官受累比例不同，以胰腺受累最多（60％），其次为涎腺（34％）、肾脏、泪腺等。器官受累在男女比例可能会有轻微差异，男性患者易患主动脉周围炎和胰腺炎，而女性患者则倾向于涎腺炎和泪腺炎。虽然脑实质的直接损害、继发性的血管源性水肿和炎症性假瘤已有报道，但神经系统最为常见病变为肥厚性硬脑膜炎、眼眶受累和垂体病变。无论何种病变，累及神经系统均非常少见。以下我们就文献中IgG4相关性神经系统疾病做一综述。

一、IgG4相关性神经系统疾病

1.IgG4相关性肥厚性硬脑（脊）膜炎：异常的硬脑膜增厚常出现在脑膜瘤、脑膜癌瘤病、低颅内压和结核等疾病中，其他少见的病因包括系统性自身免疫性疾病（如肉芽肿性多血管炎、类风湿关节炎和结节病等）、真菌感染、囊虫病、梅毒等。近年来，随着人们对IgG4-RD的不断认识，IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎（immunoglobulin-G4-relatedhypertrophicpachymeningitis，IgG4-RHP）于年首次被提出。该病为一种以局部或弥漫性炎症和脑膜增厚（主要是硬脑膜）为特征的肥厚性硬脑膜炎，很少累及大脑和脊髓。IgG4-RHP从本质上考虑是一种自身免疫相关性疾病，主要是由B淋巴细胞和T淋巴细胞介导的慢性炎性激活成纤维细胞，出现胶原沉积，从而导致的硬膜肥厚。在日本进行的一项调查中，肥厚性硬脑膜炎的患病率为0./10万，其中由IgG4-RD引起的肥厚性硬脑膜炎占8.8％，仅次于与嗜中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关的硬脑膜炎。临床上，IgG4-RHP较为罕见，多分布在亚洲国家，有数据表明在所有IgG4-RD中IgG4-RHP不足1％。也有学者统计了从年开始的IgG4-RHP患者例数，共报道33例，包括广泛静脉窦受累、大脑表面、镰区和颅底等，但不除外其发病率被低估的可能。IgG4-RHP多呈亚急性起病，在男性中更为常见（男∶女＝1∶0.17），平均发病年龄为56.7岁。

IgG4-RHP的症状多无明显特异性，主要因病灶局灶性或弥漫性累及硬脑膜，压迫邻近神经或血管所致，可引起局部压迫症状（如脑神经麻痹）或更多弥漫性症状（如头痛、癫痫发作及认知衰退等）。其中，头痛（50％）和脑神经功能障碍（45％）是最常见的症状，癫痫发作也较为常见（18％）。IgG4-RHP的局部压迫症状取决于解剖位置，几乎所有的脑神经均可受累：累及海绵窦或眶上裂，可能表现为脑神经麻痹、视力改变等；累及颅中窝、大脑镰、小脑幕和后颅窝等部位时，会导致相应脑神经受损或小脑性共济失调等症状；椎管内病变多出现在颈椎和胸椎水平，可出现神经根病变、肢体麻木或括约肌功能障碍。在年，Lu等回顾性分析了33例经活体组织检查确诊的IgG4-RHP病例，其临床表现为：头痛（67％）、脑神经麻痹（33％）、视力障碍（21％）、运动障碍（15％）、肢体麻木（12％）、听力下降、癫痫发作和认知功能下降等。其中48％的患者有全身受累，主要累及骨、唾液腺、肺、肾脏、眼眶假瘤和腹膜后纤维化等组织或器官，而表现出多种多样的临床症状，提示症状学对该病的诊断鉴别作用有限。

IgG4相关性硬脊膜炎报道较少，病理表现为局部或弥漫性硬脊膜增厚，多发生在颈椎和胸椎，可压迫邻近组织；常见于老年男性患者，临床症状无特异性，以局部疼痛和脊髓受压为主，病理学检查是诊断该病的“金标准”，MRI检查对该病有一定诊断作用。大多数患者对糖皮质激素反应良好。

2.IgG4相关性垂体炎（IgG4-relatedhypophysitis）：垂体炎是一种复杂的脑垂体腺慢性炎症，以垂体炎症和细胞浸润为特征，主要分为原发性和继发性垂体炎，按组织学分类可分为淋巴细胞性垂体炎（自身免疫性垂体炎）、肉芽肿性垂体炎、黄瘤性垂体炎、坏死性垂体炎等。在过去几年里，研究中报道的垂体炎有1/5是以大量IgG4阳性浆细胞浸润为特点，从而提出IgG4相关性垂体炎的概念。该疾病于年在一个唾液腺、胰腺、腹膜后多发肿瘤的66岁老年女性患者身上被首次诊断。年，因淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞明显浸润，引起的唾液腺肿大患者也被报道。目前国内对该病的病例报道较少，其具体的发病机制尚不明确，但大多数学者认为，自身免疫反应在IgG4相关性垂体炎的发展中起重要作用。Bando等的研究发现IgG4相关性垂体炎占垂体炎患者的30％，占垂体功能低下和（或）中枢性尿崩总人数的4％。有回顾性分析表明IgG4相关性垂体炎在以前常被诊断为原发性垂体炎（如淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性垂体炎等），并且在确诊为原发性垂体炎的患者中有41.4％符合IgG4相关性垂体炎的诊断标准，提示IgG4相关性垂体炎的发病率有可能被低估。IgG4相关性垂体炎好发于中老年男性（男∶女＝2.9∶1），垂体前叶、后叶以及垂体柄均可受累，其具体流行病学尚有待更多分析研究。

IgG相关性垂体炎最常见症状为垂体功能减退，包括促肾上腺皮质激素缺乏所致的全身不适、食欲不振、体重减轻、闭经、性欲下降等症状；当垂体和（或）垂体柄肿胀时，也可引起头痛、视力障碍、眼球运动障碍等占位效应；部分患者还可因多器官受累，出现垂体外症状，如腹膜后纤维化、间质性肺炎、米库利奇病等。其中多数患者在出现垂体炎的症状之前就已经出现其他器官受累，但也有少部分患者垂体炎出现较晚，需要长期随访评估。

3.炎性假瘤（inflammatorypseudotumour）：炎性假瘤是一种特发的非特异性慢性增殖性炎症，指炎性增生时形成境界清楚的瘤样肿块，是随着IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润外分泌腺等器官而形成，其实质上为炎症，并非真的肿瘤。组织学上炎性假瘤由肉芽组织、炎细胞（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞）、增生的实质细胞及纤维组织构成。其发病机制尚未明确。该病在临床上较为常见，大多累及泪腺、唾液腺、甲状腺、肾脏和腹膜后等器官，神经系统受累较少，不过已有报道发现了炎性假瘤累及脑膜、脑室、垂体、脑神经和脊髓等部位，其临床症状无特异性，多取决于病变部位。如累及眼眶者可发生于任何年龄，多见于40岁以上男性，临床表现主要有眼痛、眼睑和结膜红肿、眼球突出、眼球运动障碍及视力下降等。

4.IgG4相关性周围神经病变：IgG4-RD很少累及周围神经，在Inoue等回顾性研究的例IgG4-RD中，共发现7例患者有周围神经病变。其他IgG4相关性周围神经疾病也相继被报道，受累的周围神经多是三叉神经和视神经的分支，这可能与这些脑神经的解剖位置有关，因为IgG4相关性眼部损害比其他器官受损更易出现神经损伤，也与其他远端神经过于细小，难于辨认有关。有学者描述了1例55岁中年男性患者，组织病理学证实其患有IgG4相关性多发性单神经炎，且电生理学检查提示存在轴索神经病变，在其神经外膜中存在大量胶原纤维和IgG4阳性浆细胞浸润，但没有发现血管炎证据。也偶有IgG4相关性血管炎的案例被报道。但这些均需要与恶性淋巴瘤白血病和非IgG4相关的炎症性疾病（结节病或特发性炎性假瘤）等其他多种疾病相鉴别。在该类患者中，IgG4阳性浆细胞通常浸润神经周围的结缔组织，很少直接浸润神经纤维。

5.其他：IgG4-RD的神经系统损害还包括脑实质受损。Regev等报道了1例脑实质病变患者的脑组织活体组织检查（活检）结果，该患者表现出了IgG4相关性全身症状。其MRI也可见多发性异常高信号。但IgG4-RD脑实质受累的病例报道较少，相关的发病机制无法明确，有待进一步研究。国内也有过对椎管内占位的IgG4-RD的相关报道。目前尚有更多的IgG4-RD在等待着被发现和了解。

二、检查及诊断

IgG4-RD的主要临床特点如下：（1）一个或多个器官或组织肿胀增大，形似肿瘤；（2）IgG4阳性浆细胞大量增生导致淋巴细胞增生性浸润与硬化；（3）血清IgG4细胞水平显著升高（＞mg/L），IgG4阳性浆细胞在相关受累组织中占总淋巴细胞的50％以上；（4）对糖皮质激素治疗反应良好。

1.实验室检查：早在年日本学者就在AIP患者的血清中发现了IgG4浓度升高，因此将血清IgG4浓度视为该类疾病的诊断标志物。但随着对IgG4-RD认识的不断加深，有学者发现仅有70％-80％的IgG4-RD患者存在血清IgG4水平升高，但是IgG4水平正常也不能除外该病。与此同时，IgG4水平升高也可见于炎症性、过敏性疾病、癌症、感染，以及5％的健康人群。研究发现，在多器官受累的IgG4-RD患者血清中IgG4浓度往往更高，当血清IgG4＞mg/L时，基本不考虑恶性肿瘤可能。因此IgG4-RD与血清IgG4水平并不一致，现已不将血清IgG4水平作为该病诊断的必要指标。关于IgG4在疾病中的作用尚不明确，但IgG4的浓度可能与疾病的活动相关，因此其可以作为判断疾病活动度和预测早期复发的指标。由此我们可知，除IgG4-RD外，还有多种疾病可以出现血清IgG4水平升高、组织病理IgG4＋浆细胞浸润，在临床工作中对于IgG4-RD患者，我们必须进行全面、系统的评估，同时尽量建议完善活检，以除外恶性肿瘤和其他模拟IgG4-RD的疾病，为疾病的早期诊断与治疗做好准备。除了血清IgG4水平外，血清总IgG、IgE、嗜酸性粒细胞、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白等炎性标志物也与IgG-RD相关，但无特异性。

2.脑脊液检查：脑脊液分析对IgG4-RD的诊断具有特别意义，它可以提供关于IgG4鞘内合成的具体信息，为疾病的鉴别诊断提供可能性。在IgG4-RHP患者的脑脊液检查结果中，葡萄糖浓度通常正常，蛋白水平正常或轻度增高，同时伴有不同程度的淋巴细胞增多。然而这样的结果并不能区分原发性或IgG4相关性继发性硬脑膜炎。Della-Torre等研究了3例确诊为IgG4相关性硬脑膜炎患者的脑脊液，发现所有脑脊液标本均带有以高IgG4指数为基准的寡克隆区带，并且这个IgG4水平在经治疗后均恢复正常。Della-Torre等又将这3例患者的检查结果与9名健康人和21例肥厚性硬脑膜炎患者进行比对，最终认为脑脊液IgG4的水平可作为诊断工具，当血脑屏障破坏时，血清和脑脊液的IgG4水平一致。

3.组织病理学：特征性的病理学改变是诊断IgG4-RD最可靠的证据，因此活检才是IgG4-RD诊断的“金标准”。有共识指出，IgG4-RD的主要特征包括：（1）大量淋巴浆细胞浸润：其中浸润的淋巴细胞主要为T细胞；（2）席状纤维化：是指成纤维细胞或肌成纤维细胞由中心向四周呈放射状排列；（3）闭塞性静脉炎：是指由于大量淋巴细胞和浆细胞浸润导致静脉管腔闭塞。诊断IgG4-RD主要依靠上述病理学特征，而组织中IgG4浆细胞计数及IgG4＋/IgG＋浆细胞比值为次要但必备条件，当具备2个及2个以上主要标准，且IgG4＋浆细胞明显增多时，高度提示IgG4-RD。

4.影像学：IgG-RD的影像学表现因受累器官不同而异，且不具有特异性，头MRI检查是IgG4-RHP的首选检查，病灶在T1上表现为等信号或稍低信号，在T2加权像上呈相对低信号，周围可见散在高信号，提示淋巴浆细胞浸润型炎症。IgG4相关性垂体炎的MRI显示鞍区肿物和（或）垂体柄增粗，而激素治疗后垂体肿物会缩小，临床症状改善。IgG4-RD累及眼附属器时，典型的影像表现为双侧泪腺弥漫性对称性肿大，或眶内出现边界清晰的软组织肿块，密度、信号均匀，多伴有双侧眼外肌和（或）眶周神经的受累增粗。也有报道称18氟-氟代脱氧葡萄糖（F-FDG）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）对IgG4-RD存在潜在的诊断作用，与CT相比，其检查率近70％。但PET对于微小病灶、颅内病变和肺部弥漫性疾病等疾病的敏感度较低，而对大唾液腺、淋巴结以及大血管病变的检测更为敏感。

IgG4-RD的诊断标准于年由日本小组提出（表1-3）。

三、治疗

目前对于临床IgG4-RD的发病机制仍不完全了解，因此尚无统一的诊治指南。归纳总结已有报道，对于所有有症状的、活动性IgG4-RD患者临床上均需进行治疗，部分无症状的患者也需进行治疗。糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线用药，对于多数早期患者有效，有助于缩短症状缓解的时间，同时可以改善外分泌腺的功能，其治疗AIP的推荐方案是：起始泼尼松龙剂量为30-40mg/d，或0.67mg·kg-1·d-1，维持2-4周后开始减量，每2周减10-20mg/d，20mg/d维持2周后每2周减5mg，同时建议小剂量激素维持3年，同时动态监测患者症状、血清学、影像学指标以调整剂量。对于IgG4-RHP的治疗，美国采用甲泼尼龙40-80mg/d，共4周，然后逐渐减量。日本则是甲泼尼龙0.6mg·kg-1·d-1，共2-4周，此后改为口服，并每2周减5mg，最终以2.5-5mg维持3年。也有术后使用甲泼尼龙琥珀酸钠mg冲击治疗IgG4相关性硬脊膜炎，并逐步减量，最终患者症状有所缓解的案例。

对于部分患者，糖皮质激素单药治疗可能无法控制病情，且长期使用激素会造成严重的不良反应，有关长期类固醇的使用、激素抵抗、激素减量后疾病复发所导致的并发症均已被报道，所以建议部分患者在疾病早期联合使用免疫抑制剂治疗；而对于部分复发或难治性患者，临床可选择B细胞清除剂（利妥昔单抗）治疗，该药可与体内B细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，从而耗尽体内的B细胞，使患者临床缓解，并快速降低血清IgG4水平。如果患者疾病复发，可再次给药起始剂量糖皮质激素治疗，对于单纯复发者，再次治疗应联合免疫抑制剂。

药物的治疗效果也因受累器官的病变时期而异，尤其是受累器官的纤维化程度。故对于已经形成纤维化的患者，对糖皮质激素和免疫抑制剂的反应较差，因为未经治疗的IgG4-RD的发展趋势通常是从淋巴浆细胞炎症发展到广泛纤维化，这也是激素早期治疗有效的原因所在。但也有研究显示，组织病理类型与治疗反应无关，激素对广泛纤维化病变的患者也有效。

四、结语

IgG4-RD是近年来新认识的一类疾病，其发病机制尚不清楚，相关性神经系统疾病临床少见，但临床表现多样，诊断困难，因此临床上误诊、漏诊率极高。该病对激素的治疗反应好，尤其是在疾病早期，这就更需要临床医生提高对此病的认识，做到早期诊断、早期治疗。期待不久的将来有更多IgG4-RD和其神经系统相关疾病的有关指南推出。

中华神经科杂志年3月第51卷第3期

作者：张微观刘崔俐刘静怡张海宁（医院神经内科和神经科学中心）

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