病例集锦37以复发性骨囊肿深静脉血

作者：陈渟桑王石磊邢丽华

单位：医院呼吸与危重症医学科

嗜酸性粒细胞增多症（Hypereosinophilicsyndrome，HES）是一种病因不明，以外周血嗜酸性粒细胞持续增多，多系统受累为特征的综合征。临床多以受累系统出现的非特异症状为首发表现，临床表现多样，易混淆诊断，延误治疗。本病国内外报道均较少，并发血栓形成者少见，合并溶骨性破坏者更为罕见，现将我院收治的一例以复发性骨囊肿、深静脉血栓、肺栓塞、血小板减少为主要表现的HES患者诊治情况报道如下，以期提高临床医师对该病的警惕性。

患者，男，32岁。主因“咯血、发热5天，胸背痛2天，伴腹痛1天”于年11月18日入院，患者于年11月13日出现咯血，每日3-6次，暗红色，每次1-3mL，偶有咳嗽，伴发热，最高体温37.7℃，热型不典型，口服退热药物体温可退至正常，药效过后体温复升，无胸闷、呼吸困难、胸痛、腹痛等其他不适，于年11月16日出现胸背痛，钝痛，吸气相，坐位前倾稍缓解，仍反复发热，体温最高至39℃，医院查肺部CT可见右下肺斑片状，给予“左氧氟沙星”等药物静脉输注，年11月17日胸背痛加重，伴腹胀痛。查血常规：白细胞19.07×/L、血小板59×/L、中性粒细胞百分比38%、嗜酸性粒细胞百分比45.7%、嗜酸性粒细胞计数8.71×/L；血凝试验：PT14.1秒、APTT30秒、D-二聚体ug/ml（0-ug/ml），给予“奥曲肽”静脉滴注，持续1小时后稍缓解，仍反复发热、咯血，为求进一步诊治收入我院。患者发病以来神志清，精神可，饮食、睡眠欠佳，大小便正常。患者于年因“左足第1趾骨骨囊肿”医院行手术治疗，术后制动，左下肢肌肉失用性萎缩，年9月自觉足痛，复查左足平片（DR）示左足第2、3趾骨骨囊肿（图37-1）。

图37-1左足平片（DR）（年11月9日）：左足第2、3趾骨骨囊肿

体温36.8℃，脉搏84次／分，呼吸17次／分，血压／78mmHg，身高cm，体重80kg，BMI26.72kg/m2，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹软，无压痛、反跳痛，未触及包块，神经系统无阳性体征，四肢活动自如，左下肢周径36cm，右下肢周径38cm。

血常规：嗜酸性粒细胞4.35×/L，血小板27×/L；肝功能：谷丙转氨酶10U/L，谷草转氨酶10U/L，总蛋白67.5g/L，白蛋白41.3g/L；肾功能：肌酐86umol/L，尿素4.79mmol/L；血脂测定：甘油三脂2.8mmol/L、总胆固醇6.18mmol/L、低密度脂蛋白4.49mmol/L、高密度脂蛋白0.62mmol/L；凝血功能测定：凝血酶原时间13.70秒，部分活化凝血酶原时间37.50秒、D-二聚体45.12mg/L;C反应蛋白66.58mg/L、降钙素原0.ng/mL、血沉8.9mm/h；真菌葡聚糖19.4pg/ml；过敏源测定：点青霉烟曲霉抗体0.47IU/ml（正常值0.34）、IgEIU/mL；心脏彩超：EF62%，心内结构及功能未见明星异常。入院后急查双下肢静脉彩超示：左侧胫后静脉、腓静脉血栓形成，右侧股浅静脉末端血栓形成；急查肺动脉CT造影（CTPA）：主肺动脉未见明显充盈缺损，右肺上叶动脉、右肺中间段动脉、右肺中下叶动脉及左肺动脉主干、左肺上下叶动脉管腔内可见多发低密度充盈缺损，双肺下叶可见条索状高密度影，右肺下叶可见斑片状高密度影，在纵膈窗呈软组织密度影（图37-2）。“肺栓塞”诊断明确，右下肢行介入手术放置滤网，同时给予“哌拉西林他唑巴坦”抗感染及“华法林”抗凝治疗，检测血凝，根据血凝情况调整“华法林”用量。入院后监测血常规嗜酸细胞持续升高（表37-1）。

图37-2肺动脉CTPA（年11月18日）：主肺动脉未见明显充盈缺损，右肺上叶动脉、右肺中间段动脉、右肺中下叶动脉及左肺动脉主干、左肺上下叶动脉管腔内可见多发低密度充盈缺损，双肺下叶可见条索状高密度影，右肺下叶可见斑片状高密度影，在纵膈窗呈软组织密度影

表37-1入院后嗜酸性粒细胞及血小板变化情况

结合患者临床特征，查阅相关文献，考虑“嗜酸性粒细胞增多症”，继续完善相关检查：抗核抗体、ds-DNA、GBM、ANCA、ENA阴性，血同型半胱氨酸正常；抗血小板抗体、抗心磷脂抗体阴性；囊虫、肺吸虫、弓形虫、旋毛虫IgG及IgM均阴性；粪虫卵阴性；凝血因子测定：vWFAg.4%（正常值50%-%）；肿瘤全套：CA.80U/ml（正常值0.01-35U/ml）；易栓症：蛋白S63.1%（正常值76%-%），蛋白C92%（正常值70%-%）、狼疮抗凝物确证比率1.02（正常）；外周血细胞形态分析：嗜酸性粒细胞增多，形态正常。

行骨穿：①骨髓增生活跃，粒细胞/红细胞为8.12，粒系增生活跃；②中性粒杆状核粒细胞比值偏低，余阶段细胞比值及形态大致正常，嗜酸性粒细胞比值增高，可见各阶段嗜酸性粒细胞，形态大致正常，POX（+）；③红系增生活跃，各阶段细胞比值及形态大致正常，成熟红细胞大小基本一致，血红蛋白充盈可；④淋巴细胞占8.8%，形态正常；⑤全片见巨核细胞9个，其中幼巨核细胞1个，颗粒巨核细胞8个，血小板散在可见。

复检1年前术后病理切片可见：骨组织炎性病变，坏死组织及大量增生的肉芽组织，有较多的中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润（图37-3），诊断考虑“特发性嗜酸性增多症伴发下肢静脉血栓形成、肺栓塞、骨囊肿、血小板减少”，不排除“变应性肺曲霉病”，给予“伏立康唑”抗真菌、“哌拉西林他唑巴坦”抗细菌、每天“地塞米松10mg静脉滴注”、“华法林”抗凝等治疗。于年12月1日复查胸部CTPA未见明显异常，栓子消失，右下肺实变影吸收良好（图37-4），复查下肢静脉彩超仍可见右侧股静脉内血栓，因患者个人因素要求出院，继续追踪。

图37-3术后病理切片可见：骨组织炎性病变，坏死组织及大量增生的肉芽组织，有较多的中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润

图37-4胸部CTPA（年12月1日）：栓子消失，右下肺实变影吸收良好

特发性嗜酸性粒细胞增多症是一组异质性疾病。其主要诊断标准[1]为：

①高嗜酸性粒细胞血症：嗜酸性粒细胞持续增多1.5×/L超过6个月或6个月内因该病死亡；

②缺乏寄生虫过敏或其他已知原因所引起嗜酸性粒细胞增多的证据；

③多器官受累及多系统功能不全的证据，如肝脾肿大、充血性心力衰竭、肺纤维化和贫血等，本病男性多见，可累及全身几乎所有器官，心脏、皮肤、肺及胃肠道为其主要受累脏器[2]。

诊断特发性嗜酸性增多症需要排除慢性嗜酸性粒细胞白血病和继发性嗜酸性粒细胞增多症。与前者的区别主要在于有无克隆性嗜酸性粒细胞。继发性嗜酸性粒细胞增多症的病因主要有：寄生虫感染、变态反应性疾病、呼吸道和消化道疾病等。

本例患者以发热、咯血、胸痛为主诉起病，经CTPA证实为肺栓塞，下肢彩超提示静脉血栓形成，但入院后查嗜酸性粒细胞重度增多，血小板持续下降应引起临床重视。既往史提示患者1年前因骨囊肿手术治疗，复查病理切片课件嗜酸性粒细胞浸润，本次发病前1月再次出现骨囊肿，提示嗜酸性粒细胞增多现象超过1年。患者入院后查过敏源示IgE升高，曲霉菌抗体弱阳性，但变应性肺曲霉病所致嗜酸性粒细胞增多一般不超过30%，发病前后无特殊过敏异物接触史，CA阳性，但并没有找到肿瘤的直接证据，嗜酸性粒细胞增多病因不明。骨嗜酸性肉芽肿多表现为一处或多处骨破坏缺损，好发于扁平骨及脊柱，镜下可见病变组织由嗜酸性粒细胞及朗格汉斯细胞组成，患者病理未见朗格汉斯细胞，排除该病。vWF明显升高，提示该患者内皮细胞损伤严重。右下肺阴影性质不明，因血小板减少及病变靠近血管未能行肺穿刺活检，经激素治疗后实变影吸收良好，不排除嗜酸性粒细胞浸润可能。高脂血症为血栓形成的高危因素之一，但并不能解释全部临床现象。结合文献[3-7]，考虑特发性嗜酸性粒细胞增多症。

本病发病机制尚未明确，文献研究报道位HES患者，其中11%具有FLP1L1及常染色体4q12上的PDGFRα基因融合阳性[8]，本例患者因经济原因未能行基因检测。国内外陆续有HES并血栓形成的报道[3-7]，包括肝静脉、上腔静脉、脾脏、皮肤、下肢深静脉等。结合本案例特点及上诉文献，考虑嗜酸性粒细胞增多症为血栓形成及组织破坏高危因素之一。嗜酸性粒细胞浸润可导致组织损伤，年，fauci等[9]提出可能的机制，嗜酸性粒细胞聚集的部位由于嗜酸性粒细胞的活动及其他血栓栓塞现象造成组织破坏，嗜酸性粒细胞特异性颗粒含过氧化物酶、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及乙二醇二硝酸脂四种阳离子[10]，均具有细胞毒性。主要碱性蛋白可抑制血栓调节素的活性，激活蛋白C，导致促凝及抗凝平衡被打破，使机体处于高凝易栓状态[11]。增多的嗜酸性粒细胞可抑制骨髓巨核细胞，导致血小板生成减少。

该病例病人并发骨囊肿，国内外文献均罕见报道，发病机制尚未见相关研究报道。Gittman等[12]于年报道了一例嗜酸性粒细胞增多症导致高钙血症的病例，尸体检验可见多器官弥漫性嗜酸性粒细胞浸润及转移性钙化灶，考虑嗜酸性粒细胞浸润及随后导致的钙动员可能导致高钙血症的发生，进而导致骨质破坏。本例患者血清钙离子测定未见异常，DR可见溶骨性骨质破坏，病理切片可见骨组织炎性病变，组织坏死及大量嗜酸性粒细胞浸润，未见朗格汉斯细胞（与嗜酸性肉芽肿鉴别），提示嗜酸性粒细胞浸润可侵犯骨质，造成骨组织坏死，而血清游离钙水平正常，未能测定结合钙水平是否上升，骨组织破坏相关机制有待进一步明确。

治疗尚缺乏大规模临床研究，目前尚无统一方案。激素应用可减少嗜酸性粒细胞生成，减少血管内皮损伤及组织浸润，单纯抗凝或溶栓效果不佳。大部分患者对激素治疗反应良好，部分文献报道伊马替尼可能对PDGFRα基因融合阳性的HES有良好疗效[13,14]。本例患者未进行基因测定，仅给予糖皮质激素联合抗凝治疗，复查CTPA栓子消失，效果显著。

增多的嗜酸性粒细胞释放毒素导致血管内皮损伤多发血栓形成，浸润组织导致组织破坏，嗜酸性粒细胞增多症引起组织破坏现象及高凝易栓状态应引起临床重视，嗜酸性粒细胞浸润导致溶骨性破坏的机制还有待进一步研究。

[1]ChusidMJ,DaleDC,WestBC,WolffSM()Thehypereosinophilicsyndrome:analysisoffourteencaseswithreviewoftheliterature.Medicine54:1–27

[2]OgboguPU,BochnerBS，ButterfieldJH,etal,Hypereosinophilicsyndrome:amulticenter,retrospectiveanalysisofclinicalcharacteristicsandresponesetotherapy[J].JAllergyClinImmunol,,:-5.

[3]JonesPD,MollS,DellonES.PulmonaryEmbolisminaPatientwithEosinophilicEsophagitis:CausalorCoincidental?CaseRepGastroenterol.Mar7;7(1):82-88

[4]FujitaK,IshimaruH,HattaK,KobashiY.:Hypereosinophilicsyndromeasacauseoffatalthrombosis:twocasereportswithhistologicalstudy.JThrombThrombolysis.Nov12

[5]张晓宇,汤建平,程昉等.以多发静脉血栓为主要表现的嗜酸性粒细胞增多综合征一例[J].中华风湿病学杂志,,15(4):-.DOI:10.0/cma.j.issn.-..04..

[6]李莉,吴琦,史丽霞等.以肺栓塞为首发表现的高嗜酸粒细胞综合征一例并文献复习[J].中华结核和呼吸杂志,,36(9):-.DOI:10.0/cma.j.issn.-..09..

[7]KannoH,OuchiN,SatoM,WadaT,SawaiT()Hypereosinophiliawithsystemicthrombophlebitis.HumPathol36:–

[8]JovanovicJV,ScoreJ,WaghornsKetal()Low-doseimatinibmesylateleadstorapidinductionofmajormolecularresponsesandachievementof

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