中信医药田加强团队每周创新药跟踪P
每周创新药跟踪—PCSK9：新一代降脂机理，国内药企加快布局
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
一.PCSK9：新一代降脂机理，药企加快布局
1.1PCSK9降低LDLR水平，可引发高胆固醇血症
PCSK9在健康人体内的胆固醇稳态中起重要调节作用，主要是通过降低质膜上的LDLR水平，动态调节血液中LDL-c浓度。正常状态下，LDL-c与LDLR结合后可诱导内体中LDLR-LDL复合物的内化。内体环境的酸度诱导LDLR形成发夹构象，构象变化导致LDLR释放其LDL配体，受体再循环回到质膜，从而形成正常的转运反馈。
然而，当PCSK9与LDLR结合（通过EGF-A结构域）时，PCSK9抑制了受体-配体复合物的构象变化，并指引LDLR-LDL-PCSK9复合物内化后在囊泡中被运送至溶酶体。这种结合可加快LDLR被降解的速率，从而降低了对血液中LDL-c的内吞作用并导致LDL-c水平升高，从而可能引发高胆固醇血症。
1.2作用机理阐明受益于人类基因组计划
年，Necker-EnfantsMalades医院的科学家们发现了一个全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的FH不同，这个家系的高胆固醇血症并非胆固醇受体缺陷所致，通过连锁分析，这个家系遗传性高胆固醇的原因是PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9，proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9）基因的功能增益。这个基因也成为除LDLR和APOB之外的第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。
通过“人类基因组计划”，发现PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。
年，研究发现来自人单克隆抗体的某一单抗可以在体外阻止PCSK9与LDLR的相互作用。在动物体内研究中发现，该单抗可增加肝细胞表面LDLR的表达同时使LDL-C降低约30%。表达人类PCSK9的转基因小鼠给予该单抗也可降低LDL-C水平。随后大型制药公司如安进、赛诺菲（联合再生元）、辉瑞和礼来等迅速跟进，参与PCSK9抑制剂的研发。
1.3海外市场已有两款单抗上市，国际市场销售受制于价格因素
目前全球上市了2款PCSK9单抗，分别是安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲的Praluent（alirocumab）。两者在降低LDL-C水平方面均表现出了优异的效果，可显著降低对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的LDL-C水平，并且具有良好的安全性。
Repatha在年销售额为1.41亿美元，Praluent为1.15亿欧元。同时，前者已在国内进行适用于糖尿病合并高脂血症或混合性血脂异常和心血管疾病的二级预防的3期临床试验，以及适用于高胆固醇血症的1期临床试验。
另外，阿斯利康、Alnylam、Affiris、礼来等公司也在积极研发PCSK9抑制剂。受制于较为昂贵的用药成本，销售规模和峰值预期增长暂未达到此前的预期：
原先已在国内进行3期临床试验的辉瑞bococizumab，由于相比其他PCSK9单抗免疫原性更高，会产生中和抗体造成疗效降低，而且注射部位不良反应高，与同类产品没有竞争力，而被宣布终止全球临床开发。
1.4国内药企加快布局，君实信达均已开展1期临床
君实生物是国内首家申报PCSK9单抗的生物医药企业，也是第一个拿到PCSK9单抗药物临床批件的医药企业。JS是君实自主研发且拥有自主知识产权的新型人源化抗PCSK9单克隆抗体，目前已开展临床登记号为CTR的1期临床研究。
信达生物的IBI是国内第二个获批PCSK9单抗临床试验的药物，公司已于11月23日启动临床试验。康融东方的AK目前仍处于在审评阶段。另外，恒瑞医药、天广实等也正积极进行PCSK9抑制剂的研究。
二.创新药本周动态
2.1海外前沿追踪
1）Alexion制药与Halozyme公司达成6.8亿美元合作协议：前者将使用后者的ENHANZE给药技术，发展最多4种其现有药物的皮下给药制剂。该技术基于专利的重组人透明质酸酶（rHuPH20），可短暂性地降解透明质酸，以协助其他注射治疗药物的分散和吸收并缩短给药时间。（资料来源：Halozyme北京治白癜风的医院哪家最好白癜风是否传染用什么药
