乳腺癌alpelisib联合应用氟维
乳腺癌
一项alpelisib联合应用氟维司群治疗既往在芳香酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展的、激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性的随机、双盲、安慰剂对照，并包括一个药代动力学亚组分析的II期研究已获得国家食品监督管理局批准，医院伦理委员会审查和批准，正面向全社会进行患者招募
1.患者类型
HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌
2.适应症
Alpelisib适用于与氟维司群联合治疗应用于内分泌方案治疗中或治疗后出现疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者。
3.试验药物
1、中文通用名:BYLmg片剂英文通用名:BYL
2、中文通用名:氟维司群注射液
英文通用名:Alpelisib
4.入选标准
1、根据研究者的最佳判断，有不适合接受内分泌治疗的症状性内脏疾病或任何疾病负荷的受试者。 2、既往接受过化疗（除外新辅助化疗/辅助化疗）、氟维司群、任何PI3K、mTOR或AKT抑制剂。 3、已知对alpelisib或氟维司群或任何alpelisib或氟维司群辅料过敏。 4、筛选时患有炎性乳腺癌。 5、同时应用其他抗癌治疗。 6、研究药物开始给药前14天内接受过手术，或尚未从主要副作用中恢复。 7、尚未从所有既往抗癌治疗相关毒性事件中恢复至≤1级（按照NCICTCAE4.03版）。该标准的例外情况：任何分级的脱发受试者允许纳入研究。 8、Childpugh评分为B或C的受试者。 9、在随机化之前≤4周接受过放疗或在随机化之前≤2周接受过局部姑息性放疗，且尚未从这些治疗的相关副作用（脱发除外）恢复至1级或更好水平和/或照射骨髓量≥25%。 10、当前并发或随机化前3年内有其它恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌或经根治性切除的宫颈癌除外。 11、有中枢神经系统（CNS）受累如果受试者符合以下3项标准，则有资格参加研究：在研究开始前≥28天完成了CNS转移的既往治疗（包括放疗和/或手术），和筛选时CNS肿瘤是临床稳定的，且没有接受针对脑转移的类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物。 12、筛选时，确诊为I型糖尿病或不可控制的II型糖尿病（基于FPG和HbA1c，见入选标准12）。 13、有研究者的判断的胃肠道功能受损或可明显改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 14、已知受试者有人免疫缺陷病毒（HIV）感染史（不强制检测）。 15、有经研究者判断的任何禁止参与临床研究的其它重度和/或未能控制的并发疾病（例如，慢性活动性肝炎[除非本地法规或要求，否则不强制检测]）、重度肝功能损害等）。 16、目前记录有肺部炎症/间质性肺病（基线时用以进行肿瘤评估而进行的胸部CT扫描可用于作为确认没有相关肺部并发症存在的证据）。 17、有临床意义、未能控制的心脏病和/或近期的心脏事件，包括以下任何一种：研究药物开始前6个月内，有心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）、症状性心包炎或心肌梗死的病史，有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类III-IV），受试者左心室射血分数（LVEF）50%，由多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）测定，有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、重度传导阻滞（例如，双束传导阻滞、MobitzII型房室传导阻滞和无起搏器的III度房室传导阻滞）。未能控制的高血压，定义为应用或不应用抗高血压药物，收缩压（SBP）≥mmHg和/或舒张压（DBP）≥mmHg。筛选前，允许开始应用或调整应用抗高血压药物。筛选时，QT延长综合征、特发性猝死或先天性QT延长综合征家族史或Fredericia校正QT（QTcF）msec，心动过缓（静息时心率50），按ECG或脉搏显示），筛选时，无法确定ECG上的QTcF间期（即：不可读或不可解释）或QT(QTcF)msec所有都是通过筛选访视时ECG（三次ECG的平均值）确定的。 18、目前正在接受以下任何药物治疗，且不能在治疗开始前7天停用：CYP3A4强效诱导剂，BCRP抑制剂 19、开始研究药物前≤2周内，目前正在接受或已接受全身性皮质类固醇治疗，或尚未完全从此类治疗的副作用中恢复。注：允许以下皮质类固醇治疗的应用：单次给药、局部应用（例如用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如用于阻塞性呼吸道疾病）、滴眼液或局部注射（例如用于关节内注射）。 20、在接受研究药物期间以及停止研究药物后1周内（针对alpelisib）或氟维司群末次给药后1年内（以时间较长者为准），不同意在性交中使用避孕套的性活跃的男性参加者。研究要求所有性活跃的男性参加者都要使用避孕套，以防止性伴侣怀孕，或者通过精液使性伴侣暴露于研究药物。此外，在参加研究期间和规定的时间内男性参加者不得捐献精子。 21、参加者为哺乳期女性，或在开始研究治疗之前经血清（hCG）检查结果确认阳性的妊娠女性。 22、参加者是育龄期女性，定义为生理上有怀孕能力的所有女性，除非她们在研究治疗期间及停止研究治疗后1周内（针对alpelisib）或氟维司群末次给药后1年内（以时间较长者为准）采取高效避孕方法。高效避孕方法包括：？完全禁欲（与患者的首选和日常生活方式一致）。定期禁欲（例如，日历法、排卵法、症状发热法、排卵后方法）和体外射精均不是可接受的有效避孕方法？女性绝育（接受过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除）、接受研究药物前至少6周进行子宫全切术或输卵管结扎。如果只接受了卵巢切除术，仅当通过随访激素水平评估证实女性生殖状态？男性绝育（筛选前至少6个月）。对于研究中的女性患者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣？放置无激素成分的宫内避孕器（IUD）或宫内节育系统（IUS） 23、在研究药物开始前30天内或研究药物5个半衰期内（以时间较长者为准），参加先前其他研究性试验。 24、参加者不能理解和遵守研究的指导和要求 25、筛选前1年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎既往病史。 26、（新）辅助内分泌治疗12个月之后有证据表明疾病进展且转移性疾病没有进行内分泌治疗。 27、参加者有未缓解的颌骨骨坏死 28、参加者有严重皮肤反应病史（例如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）），或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）病史。
5.排除标准
1、未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在随机化前该疾病在临床上已稳定2周以上 2、症状性、未经治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移。只要满足以下所有标准，有经治CNS病灶病史的患者才符合研究资格：a.根据RECISTv.1.1确定的可测量或不可测量病灶必须存在于CNS之外b.无颅内出血史或脊髓出血史c.转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。d.没有证据表明在完成CNS定向治疗和脑扫描筛查之间存在中期进展。e.患者在开始研究治疗前7天内未进行立体定向放射治疗，或在开始研究治疗前14天内未进行全脑放射治疗。f.患者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。对于在筛选时新发现的无症状CNS转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查 3、出现症状性或快速内脏进展 4、软脑膜疾病病史 5、需进行反复引流（一月一次或更频繁）的无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水（请注意：留置导管的患者允许入组，例如PleurX?） 6、无法控制的肿瘤相关疼痛需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经压迫的转移瘤），应在随机化前完成治疗。患者应在入组研究前从放疗的影响中恢复。无最短恢复期要求。无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机化前考虑局部区域性治疗。 7、无法控制的或症状性高钙血症（1.5mmol/L离子钙或总钙量3mmol/L或校正后血清钙ULN）、或需要继续双膦酸盐治疗的症状性高钙血症二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。 8、随机化之前的5年内患有TNBC以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可以忽略不计（例如，5年OS率＞90%）并且预期疗效良好的癌症除外（比如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌）。二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。一般医学排除标准 9、重大心血管疾病，如纽约心脏病学会（NYHA）心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机化前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛已知左心室射血分数（LVEF）低于40%的患者将被排除。已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或LVEF50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。 10、存在研究者认为具有临床意义的ECG异常，包括至少两次连续ECG证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）ms。 11、随机化前4周内发生重度感染（需口服或静脉注射抗生素），包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、或重症肺炎。接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。 12、正在接受抗乙肝病毒治疗 13、随机化前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）放置中心静脉通路导管（例如，输液港或类似物）不被认为是大型外科手术，因此是允许的。 14、在随机分组前28天内接受过试验用药治疗 15、在阿替利珠单抗给药期间或末次给药后5个月内或卡培他滨末次给药后6个月内（以较晚者为准）妊娠、哺乳或计划怀孕者。 16、导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。与阿替利珠单抗相关的排除标准 17、具有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、速发过敏或其它超敏反应的病史 18、已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或阿替利珠单抗制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应 19、自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎（请参阅附录5）如满足以下标准，则患者符合研究资格：a.有采用稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关性甲状腺功能减退病史b.正在接受稳定剂量的胰岛素方案且控制良好的1型糖尿病c.仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎（例如，牛皮癣性关节炎患者应被排除）允许参与本研究，但需符合以下标准：？皮疹占据的体表面积应小于10%？随机化之前疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇？过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需PUVA[补骨脂素+紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服甾体类）。 20、既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植 21、患有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或筛选期胸部计算机断层（CT）扫描发现活动性肺炎证据照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究 22、活动性肺结核 23、在随机分组前4周内接种减毒活疫苗，或预计将在阿替利珠单抗/安慰剂治疗期间或末次阿替利珠单抗/安慰剂给药后5个月内需要接种减毒活疫苗 24、既往接受过CD激动剂、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗 25、随机化前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素[IL]-2）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（以时间较长者为准） 26、随机化前2周内，接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子[TNF]制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如给予一次性剂量的地塞米松），可入组本研究。允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及使用低剂量糖皮质激素补充剂（10mg的泼尼松或等效药物）治疗肾上腺皮质功能减退。具有静脉造影剂过敏史，并需要使用类固醇药物进行预处理的患者必须采用磁共振成像（MRI）进行筛选和后期肿瘤评估。 27、外周静脉通路不良 28、有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性、参与研究的安全性或对研究结果的解读。包括严重肝病（例如，肝硬化、无法控制的重大惊厥发作或上腔静脉综合征），或研究者认为满足这些标准的其他任何严重医学疾病或临床实验室检查异常。 29、无法吞咽药片 30、患有吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、接受过胃或小肠切除术或患有溃疡性结肠炎 31、在选择接受卡培他滨治疗的患者中，有已知的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症或有过对氟嘧啶治疗产生严重和意外反应的病史 32、在选择接受卡培他滨治疗的患者中，要求同时使用抗病毒药物索立夫定（抗病毒药）或化学结构类似物，如溴夫定。在开始使用包括卡培他滨在内的研究治疗前4周内，不允许使用这些药物。 33、选择接受卡培他滨治疗的患者对卡培他滨制剂任何成分过敏。 34、选择接受卡铂和吉西他滨治疗的患者对含铂化合物或卡铂或吉西他滨制剂任何成分过敏
6.医院开展城市
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