发热待查罕见病一自身炎症性疾病2CA

冷卟啉相关周期热综合征是罕见严重疾病。CAPS包括三种疾病,以前被描述为家族性寒冷性自身炎性综合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome,FCAS)、马克莱-威尔斯综合征(Muckle-Wellssyndrome,MWS)和新生儿发病多系统炎性疾病(neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisorder,NOMID),也称为慢性婴儿神经、皮肤和关节综合征(chronicinfantileneurologic,cutaneous,andarticular,CINCA)。CAPS的临床表型以全身炎症为特征。全身症状是疲劳和发烧。局部表现影响多种组织,如皮肤、关节、肌肉、眼睛和中枢神经系统。不同的临床特征是每种亚型的特征。在FCAS,寒冷引起荨麻疹和发热。MWS表现为系统性淀粉样变性和听力损失。NOMID/CINCA表现为中枢神经系统炎症和骨畸形。CAPS是由编码冷卟啉的NLRP3基因的单一杂合子种系或体细胞功能突变引起的。冷卟啉核化NLRP3炎症体,调节半胱天冬酶-的激活和切割,半胱天冬酶-切割促炎细胞因子IL-β和IL-8。白细胞介素-β在CAPS炎症诱导中起关键作用。这已经通过应用白介素-阻断剂得到证实,白介素-阻断剂不仅导致日常症状的快速和持续逆转,而且在一定程度上导致长期疾病后遗症。为了预防CAPS引起的器官损伤,早期诊断和迅速开始有效治疗是很重要的。

病因和机制

最初,这些被认为是三种不同的疾病。但是在年,人们发现编码冷卟啉的NLPR3/CIAS基因的NACHT结构域的突变是常染色体显性遗传疾病如FCAS或MWS的遗传原因。后来在NOMID/CINCA患者中发现了同样的基因突变。因此,FCAS、MWS和NOMID/CINCA代表了一组名为CAPS的疾病。

CAPS相关的NLRP3突变被认为会导致基因产物冷卟啉的产生。冷卟啉在危险信号识别和随后的免疫级联反应中起着重要作用。它是细胞内“NOD样”受体的家族成员(NOD-likereceptor,NLR)之一。NLR聚集成一种多蛋白复合物,即所谓的炎症体。冷卟啉功能的获得涉及炎症体活性的增加,炎症体活性是先天免疫系统的关键组成部分之一。Tschopp和他的同事首先描述了炎症体的结构。大分子复合物包括一个与含有半胱天冬酶募集域(CARD)的凋亡相关的斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacaspaserecruitmentdomain,ASC)和前天冬氨酸蛋白酶相关的NOD样受体(NLR)。根据所涉及的NLR结构,迄今为止已经描述了四种类型的炎症体。研究最多的炎症体是NLRP3炎症体。它也可能被认为是最重要的,因为它可以被多种PAMP和DAMP激活。NLRP3-炎症体的缺陷已被证明与许多动物模型和人类自身炎症性疾病有关。近期的研究表明,CARD8是一种细胞内分子,抑制NLRP3炎症体,并被认为可以防止细微刺激的激活。然而,CAPS相关突变NLRP3不能与CARD8结合,因此更容易被激活,这可能与CAPS的发病机制有关。

在激活炎症体时,半胱天冬酶前体将被激活为半胱天冬酶,半胱天冬酶进而将非活性白细胞介素-β前体(IL-β)切割成其活性形式IL-β。白细胞介素-β是除肿瘤坏死因子-α之外,人类发热和炎症的主要介质之一。由于其在先天免疫中的关键作用,白介素-β也被称为“原型报警细胞因子”。一旦释放,白细胞介素-β导致白细胞介素-受体辅助蛋白(IL-RAcP)与白细胞介素-受体型(IL-R)二聚化。这导致下游信号级联,最终导致NFκB的激活和其他炎症细胞因子的产生和释放。白细胞介素-受体拮抗剂(IL--RA)可防止白细胞介素-受体拮抗剂的募集,并在调节这一过程中发挥重要作用。

CAPS是一种罕见的疾病。据估计,美国每00万居民中有一到两例,法国每36万居民中有一例。由于疾病的严重性,NOMID/CINCA被诊断得相当早,而FCAS,MWS由于温和的临床表现,诊断通常延迟。CAPS的真实流行率可能高于估计值,因为该疾病仍未被广泛知晓,因此通常未被正确诊断。在一项研究中,44%的CAPS患者在确诊前常被诊断为其他疾病。然而,40年前,CAPS发作和诊断之间延迟的中位时间是40年。而由于CAPS知识增加,如今这种延迟可以减少到年。

在大多数情况下,早期儿童的临床表现明显。因此,疾病的早期发作是CAPS的一个强有力的指标。但是因为这种疾病很罕见,一些患者只有轻微的症状,所以在成人的鉴别诊断中也必须考虑到CAPS的诊断。家族史、患者病史、体检和额外检查(如听力图或MRI)可以辅助诊断。标准化的问卷和检查可能有助于识别CAPS和隐藏的器官表现。

如果疑诊CAPS,对NLRP3基因突变的分子遗传学测试可能会证实这一诊断。在法国,5年至9年间,分子遗传学检查增加了两倍,但在82例病例中,只有6%确认了NLRP3突变。因此,建议采用如下标准筛选,如≥3次复发疾病发作、发病年龄20岁、CRP水平升高、荨麻疹和发烧,以减少不必要的基因筛查。

在近一半的NOMID/CINCA患者中,没有发现NLRP3突变,尽管有一些NLRP3嵌合体。在NLRP3嵌合体患者中,还发现来自NLRP3突变体诱导的多能干细胞的巨噬细胞显示出IL-β的释放增加,这可以由IL-抑制剂控制。这证实了NLRP3嵌合体确实可能是这些患者的致病原因。MWS(25%)和FCAS(0%)患者也不总是显示突变。因此,缺乏经证实的基因突变可能不排除诊断为CAPS。

临床表现

CAPS症状可分为日常复发性疾病和慢性炎症引起的长期疾病后遗症。CAPS系列所有疾病的常见症状是全身炎症的迹象,如发烧、头痛、流感样肌肉疼痛和疲劳。在FCAS患者中,发烧通常在冷暴露后24小时出现,并且经常伴有寒颤。特别是,患有MWS的儿童经常主诉腹痛。慢性疲劳和情绪易怒对整个家庭造成很大困扰,慢性疼痛也是患者生活质量的主要障碍。

皮肤特征最初被描述为荨麻疹样,但也可能表现为红斑和水肿性丘疹或斑块。在某些情况下,皮疹可能会发痒,并且通常对触摸敏感。通常,皮疹不是由直接接触冷物体或水引起的,而是经常在冷暴露后2-4小时出现在不直接暴露于冷的区域,如上臂、躯干、下脸颊或大腿。在皮肤活检中可以检测到中性粒细胞和淋巴细胞浸润。

肌肉和关节受累反映了表型和疾病严重程度。FCAS病人可能会抱怨四肢疼痛和肌肉痛。此外,患有MWS病的患者还经常经历关节痛和关节炎。手腕、膝盖和脚踝等关节经常受到影响。有时会出现疼痛的关节周围肿胀。在FCAS和MWS,肌痛和关节痛可能仅限于急性发作。慢性多关节性关节炎伴骨和关节变形见于严重的MWS病和NOMID/CINCA。

眼部病变可能表现为角膜炎、结膜炎、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。颅内压升高(NOMID/CINCA)可能导致乳头水肿和随后的视盘萎缩。在他们的眼前段,患有NOMID/CINCA的患者可能患有干眼症和慢性结膜炎或角膜缘周围发红。40%的患者角膜受累。可能出现角膜基质混浊的间质性角膜炎、带状角膜病和角膜新生血管。50%的NOMID/CINCA患者可见轻度至中度非葡萄膜炎。眼后段炎症不太常见,表现为玻璃体炎、视网膜血管炎和局灶性脉络膜视网膜炎。在超过80%的NOMID/CINCA患者中,视神经乳头受到影响——这是这组患者中最常见的眼部表现。表现为双侧,通常与慢性脑膜炎有关。可能发现乳头水肿和视盘萎缩。当出现视神经和角膜表现时,视力出现中度至重度下降。

渐进性听力损失是MWS和NOMID/CINCA的主要症状。它是一种感音神经性听力障碍,而不是传导性听力障碍,最有可能是由Corti器官的感觉结构退化引起的。开始时,主要是高频(4-0kHz)受到影响。根据突变的类型,听力损失的程度和强度在整个疾病过程中随着年龄的增长而增加。通过及时诱导治疗,可以逆转或停止听力损失的进展。

骨骼畸形几乎只在NOMID/CINCA中观察到。特征性关节病是由软骨过度生长和不对称、髌骨和长骨骨骺不受控制的过度生长引起的,可在60%的患者中发现。受影响骨骼的纵向生长减少、骨骼长度不均匀和关节挛缩可能导致活动受限,在极端情况下,无法行走。其他特征是关节炎、骨炎、骨质减少、体型小、前额隆起,以及罕见的鼻背变平并形成鞍鼻。与大多数其他症状相反,NOMID/CINCA中的异常骨形成大多不受白介素-抑制的影响。

中枢神经损伤是NOMID/CINCA最具破坏性的特征。无菌性脑膜炎和颅内压升高经常发生。MRI显示软脑膜和耳蜗增强是中枢神经炎症的迹象。脑萎缩和脑室扩大表明颅内压持续升高导致器官损伤。慢性软脑膜炎症导致蛛网膜粘连。根据疾病的严重程度,会发现不同程度的认知障碍。中枢神经系统的进一步症状是癫痫发作、中风和血管闭塞。

四分之一的MWS患者可能发展成淀粉样变,高达20%的NOMID/CINCA患者在童年之前死于各种并发症,如感染、血管炎和淀粉样变。

全身性炎症还表现为炎症参数升高,如血沉、CRP和SAA。血清淀粉样蛋白(ASerum

amyloidA,SAA)是发展成淀粉样变性的重要生物标志物。淀粉样变性可能导致肾功能不全和早期死亡。吞噬细胞特异性S00蛋白S00A2和MRP8/4可作为炎症的替代指标。对于这些指标,已经证实了在几种炎症条件下血清水平的增加以及与治疗反应的良好相关性。潜在的亚临床疾病活动可借助于上述指标被检测到。

治疗

预后取决于早期诊断和治疗。因此,对CAPS患者进行早期积极的治疗对于避免终末器官损伤至关重要。如果早期治疗,大多数CAPS特异性症状是可逆的。不幸的是,NOMID/CINCA患者的一些表现,如骨过度生长和骨畸形,是不可逆的。据报道,一些患者的生长迟缓、中枢神经系统炎症和听力损失可出现改善。

在确定CAPS的潜在病理机制和开发靶向白介素-抑制剂之前,治疗选择很少。除了避寒,还推荐消炎药。这些症状减轻,但不能改变潜在的发病机制,即白细胞介素-分泌过多。CAPS治疗的目标是通过控制炎症来抑制持续的自身炎症状态,改善功能,避免器官损伤。

由于白细胞介素-在CAPS的发病机制中起着核心作用,阻断白细胞介素-是主要的治疗方法。目前,有三种IL-抑制剂,Anakinra、Rilonacept和Canakinumab可用。它们的安全性和有效性已经在许多研究中被报道。

Anakinra是天然存在的白介素-受体拮抗剂(IL-Ra)的重组非糖基化形式。Anakinra阻断白介素-α和白介素-β的活性。它的半衰期很短,为4-6小时,每天皮下注射。自年7月以来,Anakinra已被批准用于欧洲所有8个月及以上的CAPS患者(欧洲药品管理局,EMA批准),并被FDA批准用于4岁及以上的CINCA/NOMID患者。

Rilonacept是一种融合蛋白,由人源化IL-型受体的胞外结构域和与IG的FC蛋白融合的IL-受体辅助蛋白组成。其半衰期在6.3至8.6天之间,每周给药一次。Rilonacept同时与白介素-β和白介素-α结合。Rilonacept已获得FDA对2岁及以上FCAS和MWS患者的批准。

Canakinumab是一种全人类抗IL-β单克隆抗体,以高亲和力选择性阻断IL-β,不与IL-α或IL-Ra发生交叉反应。Canakinumab的血浆半衰期较长,为2至28天,每8周皮下注射一次。Canakinumab已经获得了所有2岁及以上CAPS患者的欧洲药品管理局(EMA)批准,以及FDA对于4岁及以上FCAS和MWS患者批准。

文献解读

Kuemmerle-DeschnerJB.CAPS--pathogenesis,presentationandtreatmentofanautoinflammatorydisease.SeminImmunopathol.;37(4):-.doi:0./s-05--7

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