ANCA相关血管炎缓解诱导方案的疗效

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ANCA相关血管炎缓解诱导方案的疗效12NEnglJMed.年8月1日；(5)：-27PMID：PMCID：PMCDOI：10./NEJMoa摘要背景与使用环磷酰胺继以硫唑嘌呤的常规免疫抑制相比，单疗程利妥昔单抗在严重（危及器官）抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎患者中的18个月疗效尚不清楚。方法在一项多中心、随机、双盲、双模拟、非劣效性试验中，我们比较了利妥昔单抗（每平方米体表面积毫克，每周给药一次，持续4周），然后是安慰剂与环磷酰胺给药，持续3至6个月其次是硫唑嘌呤12至15个月。主要结局指标是到6个月时疾病完全缓解，缓解持续18个月。结果共招募了名患者。如前所述，利妥昔单抗组64%的患者在6个月时完全缓解，而环磷酰胺-硫唑嘌呤组为53%。在12个月和18个月时，利妥昔单抗组中分别有48%和39%的患者保持了完全缓解，而对照组中分别为39%和33%。利妥昔单抗符合非劣效性的预设标准（P0.，非劣效性界限为20%）。两组之间在任何疗效指标上都没有显着差异，包括完全缓解的持续时间和复发的频率或严重程度。在基线时有复发性疾病的名患者中，利妥昔单抗在6个月时优于常规免疫抑制（P=0.01)和12个月(P=0.)但不是在18个月(P=0.06)，此时利妥昔单抗组中的大多数患者已重建B细胞。不良事件无显着组间差异。结论在患有严重ANCA相关血管炎的患者中，一个疗程的利妥昔单抗在诱导和维持缓解18个月的过程中与持续的常规免疫抑制治疗一样有效。讨论该试验的18个月结果有助于为ANCA相关血管炎的治疗提供信息。在18个月的过程中，利妥昔单抗组的疗效结果始终与环磷酰胺-硫唑嘌呤组一样好，尽管事实上利妥昔单抗组中在6个月时完全缓解的患者没有接受额外的免疫抑制超过1年。因此，单疗程的利妥昔单抗，剂量为毫克/平方米，每周一次，持续4周，然后是安慰剂，在治疗严重的ANCA相关血管炎方面与使用环磷酰胺和硫唑嘌呤进行常规免疫抑制治疗一样有效18个月。我们的数据还表明，无论是B细胞计数还是ANCA滴度都不能单独预测复发，但只要B细胞和ANCA都检测不到，复发的风险很低。最后，除了利妥昔单抗组的白细胞减少症和肺炎病例较少外，治疗组之间未观察到总体不良事件的差异。识别有复发风险的患者仍然是治疗ANCA相关血管炎的挑战。我们的结果显示，肉芽肿性多血管炎、蛋白酶3-ANCA阳性和基线疾病复发的患者复发风险最高。这些发现与之前的观察结果一致。虽然我们的试验并非旨在评估硫唑嘌呤作为维持治疗的疗效，但在该高危患者亚组中的研究结果表明，在环磷酰胺诱导缓解并用硫唑嘌呤治疗维持后经常发生复发。当利妥昔单抗诱导缓解时，当再次检测到B细胞时，复发的风险增加。这一发现引发了关于在这个高风险亚组中最大限度地减少复发的最有效方法的问题。最近显示，对于蛋白酶3-ANCA阳性且疾病复发的患者，使用利妥昔单抗再治疗可维持完全缓解。使用利妥昔单抗初始诱导缓解后，传统的缓解维持治疗或重复的利妥昔单抗B细胞耗竭是否更有效地预防复发，值得进一步研究。利妥昔单抗有效地诱导了所有患者的B细胞耗竭，但几乎所有患者在18个月时都表现出外周血B细胞的重建。先前的研究已经描述了环磷酰胺对血液中B细胞数量和功能的影响。然而，该试验中令人惊讶的发现是，大多数接受环磷酰胺治疗的患者也符合B细胞耗竭的标准，而且这种耗竭在硫唑嘌呤维持治疗期间经常持续：71%的接受环磷酰胺-硫唑嘌呤治疗的患者没有18个月时重建了B细胞，29%的B细胞仍然检测不到。尽管B细胞在两个治疗组中都显着减少，但仅凭这一变量并不能预测个体患者的复发风险。ANCA滴度的变化也与复发无关。然而，在第6个月和第18个月之间复发的44名患者中，只有3名患者在B细胞检测不到且ANCA检测为阴性时复发。大多数患有严重ANCA相关血管炎的患者接受至少18个月的免疫抑制治疗——通常是4至6个月的环磷酰胺治疗以诱导缓解，然后用硫唑嘌呤维持治疗。随机分配到利妥昔单抗的患者仅接受了一个设计疗程，但利妥昔单抗对免疫系统超过6个月的影响知之甚少，可能因患者而异。治疗方案之间的这些差异对不良反应有影响。例如，白细胞减少症是死亡的独立危险因素，尽管我们努力通过每2周监测一次全血细胞计数并要求对这些药物进行适当的剂量调整来尽量减少这种风险，但环磷酰胺-硫唑嘌呤组的发生率高于利妥昔单抗组。正如预期的那样，环磷酰胺-硫唑嘌呤组的治疗中断和剂量调整比利妥昔单抗组更频繁。我们的试验有几个优点。在整个观察期内维持盲法，复发患者符合入组条件，一旦达到缓解就完全停用糖皮质激素。这些设计特征与大多数血管炎试验中的特征形成对比，这些试验是随机但非盲的试验，仅招募新诊断的患者，并且未将停用糖皮质激素作为研究设计的一部分。纳入复发性疾病患者和停用糖皮质激素均导致高复发率，但尽管在随访期间继续进行免疫抑制治疗，但常规治疗组的复发率同样高。该试验的数据（其中利妥昔单抗未重新给药）反映了这种疾病的现实，即当免疫抑制治疗的效果减弱时，复发是常见的。数据还指出了通过间歇性再治疗实现更有效、长期疾病控制的方法。此外，该试验也有一些局限性。如果患者患有非严重ANCA相关血管炎、ANCA阴性、肺泡出血严重到需要通气支持或患有晚期肾功能不全（血清肌酐水平4.0mg/dL[μmol/L），则被排除在试验之外]）。因此，两种治疗方案对此类患者的比较疗效仍不确定。总之，我们的结果表明，对于严重的ANCA相关血管炎的治疗，单疗程的利妥昔单抗，剂量为mg/平方米，每周一次，持续4周，联合糖皮质激素不劣于18个月的治疗。糖皮质激素和环磷酰胺的常规方案，然后用硫唑嘌呤维持治疗。↓原文链接预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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