专题笔谈颅骨锁骨发育不全与牙齿发育异
作者姓名：杨 洁，刘 奕
基金项目：辽宁省自然科学基金（）
作者单位：中国医科大学口腔医学院·医院正畸教研室，辽宁省口腔疾病重点实验室，辽宁沈阳
通信作者：刘奕，电子信箱：liuyi
cmu.edu.cn摘要：颅骨锁骨发育不全（cleidocranialdysplasia，CCD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，表现为骨骼和牙齿的发育异常，如颅骨骨缝延迟闭合、锁骨发育不全或再生障碍、多生牙、乳牙滞留等，临床症状明显，需要临床医生早期干预治疗且治疗过程相对复杂。CCD的发生与Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2，RUNX2）的突变有关。文章就CCD的临床表现、病因与遗传学、诊断、治疗以及预防做一概述。
关键词：颅骨锁骨发育不全；牙齿异常；骨骼异常
牙齿从牙胚发育到最终形态、大小和结构的过程严格遵循基因的调控，相比之下，环境因素仅起次要作用。目前为止，研究已发现几百种调控牙齿发育的基因，且已经证明这些基因中的数十种基因突变会引发牙齿发育异常，主要在牙齿的形成和萌出过程产生影响，若在这两个过程发生基因突变，则会引起一系列严重的临床疾病，颅骨锁骨发育不全（cleidocranialdysplasia，CCD）就是其中之一［1-2］。
关于锁骨异常的病例于年已有报道，但CCD是由Marie和Sainton于年最初确定命名的。CCD是一种常染色体显性遗传性疾病，发病率为万分之一［1］。据报道，它是由编码转录因子核心结合因子α1（corebindingfactorα1，Cbfα1）的基因或Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2，RUNX2）突变引起的［3-4］。鉴于CCD的特殊性和重要性，本文就其临床表现、病因与遗传学、诊断、治疗以及预防等方面做一概述，从而提示临床医生在牙齿发育异常（多生牙、乳牙滞留、恒牙阻生等）伴有其他疾病时，给予足够重视和必要的长期随访。
1 临床表现
CCD患者身材一般相对较矮，四肢短小，其主要临床表现为骨骼发育不良，经典CCD三联征为颅骨缝延迟闭合、锁骨发育不全或再生障碍、牙颌面畸形，而轻度CCD可无骨骼异常表现，单独存在牙齿发育异常。CCD患者颌面部异常主要表现为：上颌及颧骨发育不全、面部垂直向距离发育不足、下颌前突（由于下颌长度增加、颅底发育不足而导致下颌前突）、面中部发育不足，倾向于骨性Ⅲ类错畸形；喙突细长、鼻基底宽、鼻梁塌陷、腭穹隆狭窄高拱、鼻窦和乳突小房减少或缺失［4-7］。见图1。CCD患者牙齿异常包括：反、多生牙、乳牙滞留（乳牙列的形成与萌出正常）、恒牙迟萌、恒牙阻生（阻生牙周围可能出现囊肿）、牙釉质和牙骨质发育不全、牙根弯曲、过小牙、下颌切牙区存在间隙、牙冠形成异常、乳牙根部经常呈现出微小程度吸收以及第二恒磨牙与乳牙列同时存在［8-11］。CCD患者牙釉质与牙骨质不相连的比例接近%，其平均缺隙长度为.1μm［12］。除下颌切牙外，其他牙齿有一半以上未在正常年龄萌出，上颌切牙迟萌的发生率是下颌切牙迟萌发生率的2倍，第一恒磨牙均发生迟萌，平均迟萌1~4年［13］。多生牙大多发生在下颌前磨牙和上颌切牙区域，且形态与正常牙相似［14］。其他临床表现包括：（1）双侧或单侧锁骨发育不全或再生障碍，伴有手臂活动度过大；耻骨联合过宽；肩胛骨发育不良；髋骨、膝外翻；扁平足；脊椎异常等。（2）新生儿通常表现为囟门异常开阔，且可能终生不闭合；矢状骨缝和额部骨缝延迟闭合；颅骨延迟骨化。（3）骨质疏松症。（4）额窦发育迟缓或发育不足。同时，CCD患者可能存在复发性鼻窦感染、咽鼓管功能障碍和复发性中耳炎，但患者智力通常正常［8-11，15-16］。
有研究调查了例CCD患者，其中男例，女例；平均年龄18.1岁。研究发现，94.9%的患者存在多生牙，98.7%的患者出现恒牙萌出异常，92.1%的患者上颌骨发育不足，锁骨异常的发生率为97.2%［17］。CCD患者由于颅底下壁和后壁的中度吸收，导致蝶鞍变小、形态曲折；眶底和牙槽突的骨骼沉积量小于正常值，上颌高度的发育严重不足，髁突趋于垂直向生长，导致下颌骨相对于前颅底向前旋转；相对发育不足的上颌骨和明显前下方旋转的下颌骨，使面部比例发生改变［18］。多生牙可能发生于乳牙列和恒牙列期，其在形态上可能发生异常。CCD患者中，多生牙可能会引起牙齿阻生、重度拥挤、咬合异常等，而面中部发育不全可能会加剧这些问题；多生牙也可能损伤颞下颌关节和影响咀嚼功能［19］。由于上颌窦发育不良，患者可能会出现上呼吸道反复感染，同时伴有慢性中耳炎，并发听力损伤［15］。
影像学检查发现，所有CCD患者存在下颌角圆钝、蝶骨后凸和缝间骨（wormianbones），在青少年中易发生下前牙间隙增宽、多生牙等［20］。下颌乳尖牙是最常发生滞留的乳牙，与上颌牙齿相比，下颌牙发生滞留的概率更大，切牙和尖牙发生阻生的概率更大［21］。见图1。CCD未成年患者的下颌骨大小和形态相对正常，但CCD成人患者往往发生面高度不足、下颌角圆钝、下颌前突。这些差异是由于上颌骨垂直向生长不足、恒牙的萌出异常，使下颌骨水平方向显著生长而导致的［22］。
2 病因与遗传学
CCD是由RUNX2基因的功能突变引起的，其编码染色体6p21上的转录因子Cbfα1发生异常。RUNX2长度为kb，含8个外显子［13，23］，是一种成骨细胞特异性转录因子编码基因［15］，其影响膜内成骨和软骨内成骨。RUNX2基因突变一般表现为颅骨异常、锁骨异常、颅底发育不良及生长缓慢。同时，RUNX2是控制间充质细胞向成熟的成骨细胞分化的转录因子复合体的一部分，在上皮间充质转化中发挥重要作用，控制牙齿形态发生和成釉器上皮的分化［17］。有研究表明，该基因在骨形成、牙板退化和骨重建中具有显著作用。动物模型和分子生物学研究证明，RUNX2对于成骨细胞的分化、继发性牙本质的发育、第三磨牙发育、牙囊中的破骨细胞生成、牙周韧带以及颅面复合体骨骼的表面骨沉积至关重要［13］。Cbfα1是一种激活成骨细胞分化的基因编码转录因子［9］，属于CBF转录因子亚单位，有研究认为Cbfα1不仅是成骨细胞形成所必须的，同时还调控软骨细胞分化，在骨形成中发挥重要的作用［10］。
在CCD患者中发现，RUNX2基因突变可能会干扰DNA结合活性、改变蛋白的核定位或产生一种生物学上不活跃的突变体或截短蛋白，同时RUNX2的表达异常可能会导致骨质疏松症，因此RUNX2的表达必须严格控制，以保证骨骼的正常发育［16］。据报道，染色体缺失、易位以及错义突变、无义突变、剪接位点突变和移码突变是RUNX2异常的常见类型。迄今为止，已经在CCD患者中鉴定出超过种RUNX2杂合突变，大多数RUNX2突变发生在Runt结构域，而最常见的突变是错义突变［24］。RUNX2具有多个功能域，其中Cbfα1是Runt相关转录因子家族的成员，在成骨细胞分化过程中起着关键作用，与所有Runt相关蛋白一样，它含有一个Runt结构域和一个富含C末端脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸（PST）的结构域，它们分别为DNA结合结构域和转录激活结构域，这些蛋白在很大程度上控制异源二聚体的反式激活和异二聚化能力［25］。同时，有学者已经鉴定出CCD患者发生多生牙的几种致病基因，如RUNX2、APC、NHS、TRPS1、MID1和EVC，这些基因异常都是临床医生诊断CCD的依据［26］。
CCD患者在处于发育中、未萌状态以及发育完成的牙齿的牙周局部组织中存在丰富的牙源性上皮，这是由于牙板未在预期时间内完全消退。乳牙列与恒牙列牙板发育一般是正常的，但在发育后期牙板未完全退化，从而形成多生牙；恒牙的迟萌和阻生，可能与乳牙牙根和根尖周牙槽骨的吸收减少以及多生牙的发生有关；牙齿形态异常与萌出空间不足、牙齿迟萌有关。乳牙牙骨质包括无细胞牙骨质和细胞牙骨质，而在恒牙中，细胞牙骨质缺乏，主要为无细胞牙骨质且呈部分增生状态。到目前为止，还未发现牙齿的多种组织学异常与骨形态异常之间的直接关联，但在发育中、未萌的以及完全发育的牙齿的牙周组织中，局部丰富的牙源性上皮可能与无细胞牙骨质的增加以及釉珠、多生牙的形成有关［1，27-28］。CCD患者由于颅骨宽度增加而导致眼距过宽，同时伴随面部骨骼发育不良，常表现为面中部缺陷和鼻窦狭窄［29］。
3 诊断
CCD的诊断可基于3个方面，即临床表现、影像学特征和鉴定RUNX2（Cbfα1）中的杂合突变的致病基因检测。因大多数颅面异常在青春期才逐渐显露，且并不是每个CCD患者都表现出CCD的全部临床症状，故在无明显形态学表型的情况下，CCD的早期诊断存在许多困难。然而，在大多数情况下，可明显观察到乳牙脱落的异常，故使口腔医生和遗传学家之间的密切合作成为实现早期诊断CCD的基础［30-31］。当第一个切牙牙冠发育完成时，第一个多生牙可在上颌和下颌切牙区域开始发育。这个阶段，即使在无多生牙的区域，牙齿萌出紊乱也可能十分明显，因为牙齿萌出阶段需要破骨细胞的聚集，CCD患者牙囊细胞中破骨细胞生成受到干扰，从而影响牙齿的萌出，同时多生牙也成为其他牙齿萌出的障碍［30］。
CCD为常染色体显性遗传，具有高外显性、表型不一致的特征，CCD患者的后代平均约有50%的概率发生遗传突变。分子遗传学分析（如序列分析或缺失突变分析等）可用于诊断CCD［14］。出现牙迟萌和多生牙等牙齿异常的患者应考虑是否为CCD，尤其是有家族病史的患者。针对这类患者，应该进行更详细的检查，如基因突变分析。现已发现CCD患者的13种代谢途径中有30种代谢物发生了显著变化，通过基因组和代谢学分析可为CCD的诊断提供重要信息，并为潜在治疗提供新的思路［31］。有研究发现，约70%的CCD患者是由于RUNX2的点突变引起的，20%的CCD患者是由于翻译异常引起的，同时还有未知的领域尚待探索［32］。
4 治疗
CCD患者的口腔治疗方案因人而异，主要取决于患者的需求、临床表现、诊断时的年龄，以及受社会和经济环境的制约。治疗的基本原则是帮助未萌出的恒牙排入正常牙列，促进面部发育，恢复颅面形态和牙齿功能，最终实现美学和功能的最大优化，同时给予患者语言训练［22，33-34］。
CCD患者的口腔治疗可能涉及长期管理，因此患者的依从性是必不可少的。针对CCD患者，逐渐拔除多生牙和滞留乳牙是治疗的第一步；随后通过皮质骨切除术暴露未萌的牙齿，并在合适时机进行正畸治疗，同时活动矫治器用于上下颌骨的扩弓，头帽颏兜刺激颌骨矢状方向的生长，从而使上下颌骨匹配；最后通过局部义齿进行临时功能修复，当颌骨发育完成时，进行种植体植入和固定桥修复［11］。最常用的正畸-外科联合治疗方案包括Toronto-Melbourne法、Belfast-Hamburgh法、Jerusalem法和Bronx法。（1）Toronto-Melbourne法是基于恒牙牙根发育状态来决定拔除滞留乳牙的时机，可在全身麻醉状态下进行多生牙拔除的同时去除阻挡恒牙萌出的骨组织，从而有利于实现恒牙的自发性萌出。（2）Belfast-Hamburgh法是在全身麻醉状态下只进行1次外科干预，拔除所有的滞留乳牙和多生牙，同期进行正畸治疗，牵引助萌。（3）Jerusalem法需要进行2次外科干预，其手术时机取决于恒牙牙根发育的状态：初次进行前牙区乳牙和多生牙的拔除，同时对暴露的恒牙进行牵引；当患者大约13岁时，完成第二次外科干预，即拔除剩余的乳牙，同时对暴露的尖牙和前磨牙进行牵引，如有必要，可进行正畸-正颌联合治疗。（4）Bronx法进行常规2次、最多3次的外科干预。干预开始的年龄取决于恒牙的牙根发育状态。首次干预就实行所有乳牙和多生牙的拔除，如有必要，进行第二次外科干预以暴露未萌出的牙齿，并将正畸托槽粘接于完全萌出的磨牙上，用横腭杆作牙列支抗实施牵引；在恒牙萌出之后，使用正畸矫治器使牙齿排入牙列；最后在成人阶段，进行LeFortⅠ型截骨术并放置种植体，最后通过局部覆盖义齿来达到美学和功能的恢复。一般在采取干预治疗后，待成人阶段，根据错和面部畸形的严重程度，判断是否需进行正颌外科手术。正颌外科手术的应用可减少正畸治疗的难度和缩短治疗时间，并可实现更好的面型改善。虽然治疗方法很多，但学者普遍认为，早期诊断并治疗可获得最佳的效果［19，31-35］。
针对需要外科干预的CCD患者，大约有25%的患者需要进行骨移植手术。目前临床上通常使用自体骨和骨替代物进行骨移植手术。有研究发现，使用骨替代物是一种十分安全的方案，可实现更好的骨稳定性。尽管自体骨移植具有优秀的骨引导性、骨诱导性和成骨性，但由于其再吸收率的不可预测、手术时间的增加以及供体部位可能发生感染的风险而限制了该方法的使用。骨替代材料可提供良好的骨传导性和生物相容性，减少了手术时间和手术并发症，同时形成更稳定的骨形态而被广泛应用于临床［19，36］。
错畸形的纠正可能需涉及外科手术以重新定位颌骨位置。虽然手术相对安全，但Kobayashi等［37］报道了1例CCD手术过程中伴发寰枢椎半脱位及脊髓损伤的病例。麻醉期间可能发生的这种潜在危险，需通过术前影像学或其他成像技术预先评估；同时在手术过程中，需谨慎控制颈部运动以尽量避免并发症的发生［33］。对异位或深度埋伏的恒牙可考虑进行恒牙的自体移植，若恒牙根尖孔尚未闭合，建议单纯进行恒牙的自体移植；若恒牙根尖孔已闭合，那么可选择未发育完成的多生牙行自体移植，这也是一种可选择的治疗方案［13］。
正畸治疗、外科手术和修复治疗联合治疗时机的选择对于患者至关重要［30］。Jensen等［38］研究发现，CCD患者的最佳治疗时期为5~7岁，因为此时可诊断出切牙区域的多生牙，从而可进行早期干预。若错过了最佳治疗时间，恒牙根的逐渐形成和乳牙根的延迟吸收最终会导致恒牙的迟萌或阻生，从而增加了治疗的难度和患者的痛苦。因此，建议在牙根发育完成之前拔除多生牙，以促进恒牙在正常位置的萌出。然而遗憾的是，对于CCD的早期诊断仍然存在困难。一般来说，大多数患者只有轻微的系统性症状，当出现牙齿功能或美观问题时，通常已经错过了最佳治疗时机，因此探索延迟治疗策略具有重要的意义。对于错过最佳治疗时机的CCD患者来说，理想的康复治疗策略可在咬合和美学方面取得良好的效果。有研究针对延迟治疗制定出如下策略（即多学科联合治疗，包括牙周、牙体、外科、正畸和修复治疗）：（1）全面评估所有牙齿，与其他相关科室协商制定治疗计划；（2）牙周和牙髓治疗，口腔健康教育；（3）根据治疗计划进行拔牙，随之进行正畸治疗；（4）口腔修复治疗或种植治疗，以进一步恢复功能和美观［39-40］。
基因治疗也是未来的发展方向，从CCD患者中提取诱导多潜能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs），通过基因组编辑，产生具有纠正突变的修复型多潜能干细胞。这些间充质干细胞不仅为阐明RUNX2在成骨细胞分化中的作用提供依据，且在间充质干细胞治疗CCD方面展现了广阔的应用前景［16］。
5 预防与监控
口腔科预防性措施以早期解决乳牙滞留、及时发现多生牙和适时解除恒牙阻生为主。骨质疏松症的预防性措施应尽早开始，建议在青春期早期应用DXA骨密度仪测量骨密度，此后每隔5~10年进行1次测量。若存在骨密度减少的临床症状，应提前开始评估和治疗，并适当补充维生素D和钙。对患有反复性中耳炎的患者应进行定期听力测定，在发生听力障碍时及时进行诊断和早期处理。总而言之，根据患者的临床体征，尽早进行CCD的诊断，有利于及时采取相应的治疗措施［12］。
随着越来越多CCD的相关报道和深入研究，临床医生对CCD患者的了解越来越全面，促进了早期诊断与治疗，便于医生制定个性化的治疗方案，以达到更理想的治疗效果。
参考文献略
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