间质性肺病诊治指南
间质性肺病诊治指南（年版）
疾病简介：
间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。
ILD病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性;发生或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似性。从异质角度的分类看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎/纤维化(NSIP/fibrosis)。此分类是由Katzenstein等(年)在Liebow(年)UIP、DIP、双侧性间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经修正后提出的新分类。Liebow原分类(年)中的BIP现已公认即为闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬金属有关，已不属于IPF分类范畴。Katzenstein在新分类中指出DIP命名不当而应采用RBILD。UIP属IPF的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而RBILD和NSIP患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效反应，预后良好。
发病机制及阶段
ILD确切的发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。
启动阶段
启动ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的特异性抗原尚不清楚。
进展阶段
一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、血小板衍化生长因子、纤维连接蛋白、胰岛素样生长因子-1、间叶生长因子、转化生长因子-β及γ-干扰素等，如研究发现，矿工尘肺支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子、TGF及FN等明显增加，其脂质过氧化水平增加，表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、生长介质的上调有关。这些细胞因子在ILD发病中的生物活性及作用尚未完全阐明，但其继发性和(或)反馈性作用于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。若肺泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能得到控制，肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进一步损害和恢复。
结局阶段
研究发现，细胞粘合素表达于新发生损害局部，包括腔内和疏松的纤维囊泡，分布于再生的Ⅱ型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘合素mRNA表达比Ⅱ型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在弱的细胞粘合素mRNA表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。
若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增生、修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修复和恢复。这个“致病因子-肺泡炎-纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损伤或ARDS的发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导致最终结局性病种的取向。
病理学两个主要的病理过程
总体而言，ILD具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，二是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症和纤维化的比重有所不同，但两个过程在大部分ILD都会相继和(或)同时出现。ILD的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。
临床表现
多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指(趾)，晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。
胸部影像学检查
胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进一步发展，可出现广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈蜂窝肺样改变，病变常累及两侧肺野。
计算机体层扫描(CT)，尤其是高分辨率薄层CT(HRCT)有助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显示肺内血管、支气管、胸膜-肺界面的异常征象，主要征象分为四种类型：1、不规则线状阴影，呈网状、放射状;2、囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为2~50mm;3、结节型，结节直径为1~10mm;4、磨玻璃样改变。
肺功能检查
特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能残气量减少，不伴有气道阻力的增加，CO弥散量下降，轻症患者于休息时可无低氧血症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症，PCO2可正常或降低，终末期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。
支气管肺泡灌洗液
对BAL收集的肺泡灌洗液进行细胞分类及上清液中纤维连结蛋白、白介素及其受体等的生化、免疫测定，对ILD的诊断、活动性判断及疗效评估有一定价值。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率高，多超过24%，以辅助T淋巴细胞(CD4)为主，CD4/CD81.5。IPF的BAL液中以中性粒细胞比值升高为主。
镓扫描
活动性肺泡炎区域通常有镓-67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为非创伤性检查，安全度较高，但难以鉴别ILD的类型及与非ILD(如肺恶性肿瘤、细菌性肺炎、肺结核等)进行鉴别。
肺组织活检
经支气管肺活检(TBLB)创伤性小、对肉芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60~70%，如结合应用特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性疾病、感染、过敏性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有一定价值。但因取材标本小(2~5mm)，尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为25%。
开胸肺活检(OLB)的取材理想，可进行光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检查，对明确ILD类型、致病因子及研究发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用高，重症ILD患者难以承受。
电视辅助胸腔镜手术(VATS)具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要手段。
鉴于目前肺组织活检的开展极为有限，面对庞大的ILD病谱，尚无统一的诊断标准，应结合上述各项进行程序性逐步评估，最近ATS和ERS的联合专家委员会达成共识，提出了IPF诊断依据，可供参考。
在尚未实施外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，其IPF的临床诊断正确率明显增加。主要诊断标准：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能异常呈限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍;3、HRCT见双肺基底部网状阴影，伴轻微磨玻璃样改变;4、TBLB和BAL无支持其它疾病的证据。次要诊断标准：1、年龄大于50岁;2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难;3、病程在3个月以上;4、双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音(velcro音)。
在外科手术肺活检呈现有UIP组织学改变且病因不明病例，如符合下列三方面条件，可明确诊断IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能异常包括：限制性通气功能障碍(VC↓伴FEV1/FVC↑)和(或)气体交换障碍(PA-aO2↑或DLCO↓);3、胸片及HRCT异常：胸片示肺周围区域的网状阴影，主要是双肺基底部及不对称分布并伴有肺容积降低。HRCT主要表现为斑片状阴影，伴较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重病变区常可见牵拉性支气管扩张和(或)胸膜下蜂窝肺形成。
间质性肺病的药物治疗
肾上腺皮质激素
急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法，以迅速扭转病情。甲基强地松龙～mg/日，分2～4次，静脉注射连用48～72小时。之后改用强地松30～40mg/日口服，需与甲基强地松龙重叠应用至少24小时，若临床有效可维持4～8周后逐渐减量，每次减5mg，减至20mg/日后，维持2～3个月，以后每次减2.5mg，撤至维持量0.25mg/kg·d后维持治疗，总疗程不少于一年。若应用激素后病情仍加重，或者较迅速撤除试用其它免疫抑制剂，或者减量后联合应用其它免疫抑制剂。
肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程，对以肺泡炎为主要病变的IPF可能有效，可改善症状和肺功能，对有广泛间质纤维化病例则无效，总体有效率不足30%。
免疫抑制剂
常用的有硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤、环孢霉素A等。对于激素治疗无效者，CTX的疗效有限或无反应，且副作用的出现限制了其使用。还有资料显示，联合应用激素和CTX似乎也无明显的改善反应，硫唑嘌呤和激素的联合应用对患者的生存期及临床症状有一定的改善。
细胞因子拮抗剂
TNF-α的单克隆抗体已试用于临床，人源性TNF抗体也在研究中。TGF-β抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效，已制成TGF-β1受体拮抗剂，但抗纤维化作用有待证实。
IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化，重组的IL-1ra虽用于一些炎症疾病的临床试验治疗，其结果尚不令人满意。
抗纤维化制剂
秋水仙碱具有抗纤维化作用，其机制主要有：使多种酶的异常改变恢复正常水平，使胶原合成趋于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常;抑制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放;抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。临床研究证实对激素治疗无效病例，仍有约50%的疗效，或与激素有相同的疗效，但长期服用秋水仙碱耐受性良好，无明显副作用。
中医药
目前中医药的选择有单味药，统一复方，可根据患者实际病情进行辨证施治。
肺移植
对于终末肺(蜂窝肺)阶段唯一有效的治疗方法是采用肺移植，由于缺乏适当的供体及免疫排斥副作用，其开展受到限制。
编辑吴桐
校审盛野
总校审于睿智
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