乳腺癌的射频消融治疗2例报告并文献回顾

随着早期乳腺癌检出率的提高以及乳腺癌综合治疗方法的改进和完善，乳腺癌的手术治疗方法已经有相当一部分可行保乳手术取代了传统的全乳房切除手术。保乳手术虽然保留了乳房的大部分腺体，从美观及减少患者心理创伤、提高生活质量等方面来讲，虽然取得了较大进步，但乳房仍然会留有手术疤痕。本研究意在安全基础之上，寻找一种对乳房创伤更小、外观影响更少的治疗方法。

射频消融（Radiofrequencyablation，RFA）治疗可操作性强，治疗时间短，并发症少，可重复治疗，且相对治疗费用低，在实体肿瘤的治疗领域，尤其是对直径小于3cm的小肝癌，可以达到与手术切除相同的治疗效果。近10年来，日本及欧美等国家已经针对RFA治疗早期乳腺癌的可行性方面做了大量研究。然而目前在中国，乳腺癌RFA治疗的研究和临床应用仍处于起步阶段，未见文献报道。本课题组率先开展了乳腺癌RFA治疗，患者均被充分告知治疗风险并已签署知情同意书。本文对此进行2报道并总结，为今后RFA技术在国内开展积累临床经验，填补我国在这一领域的空白，为早期乳腺癌患者提供了一种全新的、有效的治疗手段。

1　临床资料及治疗

1.1　病例一

女患，68岁，因“发现左乳肿物10余天”入院。入院检查：乳房对称，无乳头内陷及橘皮样外观。左乳腺外下象限5点方向距乳头约5cm处可触及一肿块，大小1.5cm×1.0cm，质硬，边界不清，活动尚可，右乳腺及双侧腋窝未触及肿块。彩超显示左乳外下约5点方位靠近腺体边缘处可见一实质性低回声团块，大小约1.6cm×1.1cm，形态不规则，边界不清，无包膜，向前侵犯皮下，后方近胸肌筋膜，周边呈尖角状，CDFI内可见丰富血流信号，测得高阻力（RI1.0）动脉频谱，考虑乳腺癌。双腋下可见稍大淋巴结，大小约2.0cm×0.9cm（左腋下）、1.6cm×0.7cm（右腋下），类圆形，边界清楚，可见包膜，淋巴门较宽考虑反应性增生（图1）。

乳腺MR平扫+增强左乳外下象限可见不规则斑片状等T1长T2异常信号影，边缘不规则，强化显著，呈不规则扁片块状，周边见分叶、毛刺，范围约1.5cm×1.9cm，左乳头无凹陷，局部皮肤及皮下组织略增厚。右乳、腋窝未见异常。于年6月15日超声引导下行左乳腺肿物穿刺活检术、左腋窝前哨淋巴结造影及左腋窝前哨淋巴结穿刺活检术。

病理提示左乳实体型导管内乳头状癌，免疫组化ER（++），PR（+++），Her2（+），Ki-67（约5%+），CK5/6（-），p63（-），CgA（-），Syn（-）。左腋窝前哨淋巴结未见癌细胞。于年6月25日行超声引导下左乳肿物RFA术（射频消融仪：OLYMPUSCelonLabPOWERWB；射频穿刺电极：CelonProSurge持续循环冷却电极T30，2根，针间距13mm），目标能量25kJ，消融时间22min（图2）。

本例于年8月6日于全麻下行左乳象限切除术，送乳腺切缘术中冰冻未见肿瘤细胞。术后常规病理显示乳腺组织、皮肤，未见癌，居灶导管上皮旺炽型增生，部分脂肪组织坏死伴异物肉芽肿形成（图3）。患者术后1年余，随访复查未见局部复发或远处转移。

女患，35岁，“发现左乳肿物10个月，穿刺病理确诊左乳浸润性导管癌半个月”入院。入院影像学检查：彩超（年2月8日）左乳外上象限结节，2.5cm×1.9cm，病灶前侧一小点状异常信号影，左腋窝多个淋巴结，两枚直径1.5～2.0cm。乳腺MRI左乳外上象限类圆形病变，大小2.3cm×2.0cm，边欠清，T1WI呈等高混杂信号，T2WI周围以等信号为主，中央以偏高信号为主，增强曲线呈快速上升-下降型。左腋窝多发类圆形结节，直径2.5cm，呈等T1长T2信号，明显强化。穿刺病理结果为左乳浸润性导管癌II级，免疫组化显示ER/PR（++），Her2（-），Ki-67（5%，+），前哨淋巴结（-）。于年2月15日行超声引导下左乳肿物RFA术（仪器设备同上，针间距15mm），设定功率60W，目标能量26kJ，总消融时间12min，消融后再次声诺维造影动态观察，显示病灶区无增强且范围较原肿块体积周围增大约1cm。于年4月27日行左乳腺癌改良根治术。术后常规病理回报肿瘤呈坏死性改变，仅周边见少量导管内成分。患者术后1年随访复查未见局部复发或远处转移。

2　讨论

2.1　RFA治疗的原理

RFA治疗是一种局部物理手段治疗肿瘤，通过RFA探针插入靶肿瘤中，将高频交流电转化成为热能作用在探针周围的肿瘤组织，组织中的离子随着交流电流激惹产生“离子震荡”（Ionagitation），相互撞击、摩擦，将射频能转化成热能，局部较高的热能导致组织凝固性坏死和不可逆转的蛋白质变性，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。其瞬间温度可达到60℃以上，细胞内蛋白质变性，双脂质膜融化，细胞迅速死亡。同时，新生的肿瘤血管存在一定的生理调节缺陷，对高温的耐受性较正常组织差，因此RFA除直接消除肿瘤细胞外，还能通过破坏肿瘤细胞的血供进一步抑制肿瘤细胞。

2.2　RFA用于乳腺癌治疗的安全性及疗效评价

2.2.1　RFA治疗的安全性　

在乳腺癌治疗领域，除RFA外，其它非手术的微创治疗方法还有激光治疗，冷冻治疗，高强度聚焦超声治疗和微波治疗。相比而言，RFA治疗可操作性强，治疗时间短，并发症少，可重复治疗，及相对治疗费用低，是目前国际上开展最广泛的创新方法。乳腺肿瘤的位置较为表浅，且穿刺的途径周围没有重要脏器阻挡，其操作较其他实体肿瘤更为安全和简单易行。

目前各国临床中心主要开展两类临床尝试：一是对乳腺癌RFA进行治疗，消融后的肿瘤组织被即刻或在1～4周内手术切除，并组织病理学检查等判断RFA治疗效果，目前绝大多数属此类研究；另一类未切除肿瘤组织，乳腺肿瘤局部RFA治疗后结合放疗、内分泌治疗等，通过影像学及穿刺病理学检查在判断RFA后肿瘤组织细胞发生了哪些变化，从而射频消融治疗对患者生存率、局部复发情况、生活质量等的影响。

乳腺癌RFA治疗始于年，Jeffery等对5例III期乳腺癌患者进行了乳腺肿瘤局部的RFA治疗，将RFA电极插入肿瘤中心，维持36W能量持续30min，消融全程由超声实时监控，消融后患者即刻行根治性乳腺癌手术。消融后组织病理学检查可见组织坚实，切面中心呈黄白色，边缘红色充血环包绕。应用NADH染色鉴别细胞活性，结果证实完全消融率达80%以上。这项研究充分肯定了RFA治疗的有效性，并且同样研究被世界各地多个研究机构重复并证实。

超声实时引导的RFA技术设备要求简单，操作易行，是目前应用最广泛的消融过程监控方法。但其本身固有的缺陷使得其很难精确地将RFA的范围与肿瘤的形状匹配；同时RFA过程中产生的气泡等高回声干扰超声对其深部肿瘤的判断，因此超声本身判断肿瘤是否完全消融较为困难。MRI对乳腺癌的范围判断较US有优势，年Burak等对10例病理确诊乳腺癌患者行局麻下RFA，术后1～3周行手术切除，射频前后给予MRI评估，术后病理组织进行了乳腺癌较为特异性的CK8/18的肿瘤标记物检测，精确计量肿瘤范围，对评价RFA的治疗效果更有帮助。年，Yamamto等报道了26例MRI引导下乳腺癌RFA治疗，完全消融率达92.3%。此外，单独RFA治疗未经手术治疗的报道于年，针对的是3名不能耐受手术的老年乳腺癌患者。同年法国4名年老不能耐受手术治疗患者完成了RFA治疗。

年BrkljacicB报道了6例此类病例，在RFA治疗术后随访的9～49个月表明治疗效果良好。这些研究都进一步证实了RFA治疗安全可靠。年欧洲肿瘤外科治疗杂志分析了6组肿瘤直径≤3cm，应用不同RFA设备、治疗后经过0～3周时间间隔切除病灶的患者，治疗后肿瘤的完全坏死率接近%，没有或仅有极少可耐受的并发症，证实了RFA用于乳腺癌治疗的应用前景。

2.2.2　RFA治疗效果评价　

RFA的治疗效果应用组织病理学检查进行判断，既往研究主要采用组织的HE染色和NADH染色，但目前尚未有统一的判断标准。关于HE染色的观察，Jeffery等认为出现核固缩和胞浆浓聚、嗜酸性变是肿瘤组织受RFA治疗后的主要变化。Seki等认为：消融后细胞界限不清，胞浆嗜酸性增高，细胞核固缩呈溪流样变，细胞膜和细胞核的骨架结构均消失；而且结缔组织失去波纹样结构，而退变呈浓缩的嗜酸样改变。

NADH染色方法是在冷冻的组织中通过组织化学技术检测NADH黄递酶的一种方法。只有有活性的组织细胞才具有活性的NADH黄递酶。由于NADH染色的标本需被迅速放入液氮冷冻处理，并非常规病理处理方法。因此一些可以在石蜡切片上进行免疫组化检测的方法，被引入消融后组织活性的判定中，其中包括单链DNA（Single-strandedDNA，ssDNA）、角蛋白8（Cytokerating8，CK8）及Ki-67等检测。

2.3　RFA相对于保乳手术对于早期乳腺癌局部病灶治疗的优缺点

随着早期乳腺癌检出率的不断提高，保乳手术的比例不断提高。安全有效RFA治疗相对于保乳手术对早期乳腺癌的治疗其优点在于可以达到更好的美容效果，不仅减少患者身体上的痛苦，也将心理创伤降到最低。然而，RFA治疗不可逾越的缺陷就是无法获取完整的病理资料，仅可通过多点穿刺的方法尽可能的获取相对全面的病理资料。在消融的彻底性方面，肿瘤体积越小RFA消融的彻底性越好。

Tsuda等对28例乳腺癌患者行RFA后手术切除，并分析了肿瘤大小对消融效果的影响。当肿瘤长径≤1.5cm时，彻底消融率达91%；当肿瘤长径≤1.0cm，彻底消融率可达%。此外，MauricevanderBosch等的研究指出若病灶内存在广泛的导管内癌成分（Extensiveintraductalconponent，EIC），其RFA结果稍差。

本文病例一肿瘤长径为1.6cm，达到了肿瘤的彻底消融，但本文病例二肿瘤长径达2.5cm，肿瘤虽然主体坏死，但周围仍残留导管内癌成分。因此，筛选RFA治疗患者时应选择早期乳腺癌患者，综合既往文献及笔者自身尚有限的经验，肿瘤长径≤2cm则可考虑行RFA治疗。

由于乳腺癌RFA治疗尚未纳入治疗规范，因此限制增加患者例数，影响了本项研究的大规模开展。热损伤是RFA常见的并发症之一。病例一中蟹足样的肿瘤其中一个角形突起距离皮肤表面约0.5cm，在消融过程中造成皮肤的热损伤，笔者经验发现当皮肤屏障被破坏，消融后的肿瘤坏死组织极易感染，使得创面难以愈合。为避免皮肤热损伤，筛选病人的时候尽量选择影像学评估肿瘤距皮肤表面距离＞1cm，且在操作过程中可将生理盐水等注入皮下间隙以阻止热量传递烫伤皮肤。

综上，目前推荐的RFA治疗的适应症为：（1）肿瘤长径≤2cm；（2）多点穿刺病理检查结果不伴有EIC；（3）影像学评估肿瘤距离皮肤表面距离＞1cm；（4）患者愿意接受RFA治疗。手术切除仍是乳腺癌局部治疗的金标准。射频消融治疗仅为部分早期乳腺癌患者提供了一个更加美观的治疗选择，因此远期效果仍待多方面研究肯定。

Noguchi等随访分析了19例RFA治疗的患者（T1N0M0）。19例患者经RFA局部治疗后，均行麦默通（Mammotome）切除病灶行病理学检查明确RFA的彻底性，根据其ER/PR，Her-2及Ki-67情况决定后续辅助治疗。平均随访60个月，无局部复发，并取得了极好的美容效果。由于RFA治疗乳腺癌尚处于起步阶段，病例数较少，目前暂无RFA促进局部复发和远处转移的相关报道。

在肝癌领域见RFA后肿瘤肝内播散及针道转移报道，其发生率较低且其中一项主要原因是报道的2例原发性肝癌病灶邻近大血管，使得RFA及其冷却系统无法达到预期有效的温度和能量以杀灭肿瘤，但乳腺组织中无较大血管，有利于保证RFA的效果。我科在既往乳腺癌干细胞研究基础上检测RFA前后患者外周血ALDH+CD44+CD24-/low细胞含量，此研究尚在进行中。尽管存在一些细节值得商榷，如适宜患者的选择、RFA治疗的实时监测，及RFA疗效判断等，但是随着乳腺癌RFA临床治疗经验的不断积累、标准化治疗方案的制定，RFA治疗有希望成为疗效良好、非手术的、并可取得最好的美容效果的治疗选择之一。

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