B细胞和浆细胞靶向治疗在肾小球疾病中的转
VijayaB.Kolachalama,MosheShashar,FaisalAlousi,SowmyaShivanna,KeshabRijal,MostafaE.Belghasem,JoshuaWalker,ShinobuMatsuura,GaryH.Chang,C.MichaelGibson,LauraM.Dember,JeanM.Francis,KatyaRavid,andVipulC.Chitalia
本刊负责人：林洪丽辽宁省大连医院
审校：钟逸斐上海中医院
翻译：医院
摘要
关于记忆B细胞和浆细胞在肾脏疾病中的独特作用目前仍不清楚。在这篇综述中，我们评估了临床上针对B细胞（如利妥昔单抗）和浆细胞（如蛋白酶抑制剂）治疗的一系列经验，以期阐明这两种B细胞系成分在肾小球疾病中所起的作用。特别是分析它们在ANCA相关性血管炎、SLE和抗体介导的移植排异反应等疾病中的作用，从而深入了解这些细胞的致病机制。尽管临床前模型和临床研究（不同种群及其他）有其局限性，但数据表明记忆B细胞和浆细胞分别代表自身免疫的两个启动因子，以多种形式参与到这些疾病中。虽然记忆B细胞和浆细胞似乎分别是ANCA相关性血管炎和抗体介导的移植排异反应中的关键因素，但SLE似乎是由两种自身免疫成分同时介导的。这些研究成果为免疫介导的肾脏疾病的靶向治疗提供依据。
在健康人群中，记忆B细胞和浆细胞（PCs）相辅相成，但又各自调节人体免疫记忆的不同部分1（见图1）。体液免疫是许多自身免疫性肾病重要的发病机制。当B细胞识别（自身）抗原，在相应T细胞的介导下可以分化为短寿PCs、记忆B细胞和长寿PCs2。然而，在不同肾脏疾病中的具体机制尚不明确。
长寿PCs被认为是分化的最终形式。长寿PCs作为骨髓（BM）的固有细胞分泌高亲和性抗体散布全身，而记忆B细胞3能够以克隆和抗原特异性的方式快速增殖，并在抗原再次暴露时分化和再循环。总的来说，记忆B细胞和PCs通过两道免疫防线来记忆过去的免疫反应，分别是通过长寿PCs产生抗体以及记忆B细胞介导动态免疫应答的体液免疫。这两类细胞通过其稳定性和灵活性来维持足够的B细胞系防御。这种“双启动子”的B细胞系对不同的肾脏自身免疫性疾病的影响程度尚不完全清楚，但可能因疾病而异。
在此前期下，临床上选择性地针对CD20+记忆B细胞而非CD20-PCs的治疗为我们提供了很有趣的经验（图2A）。例如，在ANCA相关的血管炎（AAV）和特发性膜性肾病（IMN）中对利妥昔单抗的反应。相比之下，SLE并没有对CD20靶向治疗作出同样令人信服的反应。在慢性抗体介导的排异反应（ABMR）中应用PC靶向制剂（如蛋白酶抑制剂bortezomib）有效，而应用利妥昔单抗的证据较少4。目前，更多选择性免疫靶向治疗的数据表明，在不同的自身免疫性疾病中，记忆B细胞和PCs的致病性有所不同（近期综述5），应提高我们对疾病的个体化认识。
本文主要就B细胞靶向治疗（如抗CD20治疗）及针对肾脏自身免疫性PC成分的靶向治疗的临床使用进行总结。
记忆B细胞和PCs的诱导
不同PC亚型的诱导途径不同（图1）。首先，B1细胞系（主要是在小鼠身上进行研究，在人类中缺乏一个明确的表型），它可以形成短寿PCs并产生多聚反应IgM，用于即刻防御。其次，B2细胞系以非T细胞依赖的方式（即所谓的边缘区B2细胞）形成短寿PCs，例如通过非T细胞依赖的抗原如肺炎球菌荚膜多糖的刺激，主要分泌低亲和性的IgM抗体6，7。此外，通过生发中心同源T细胞的激活，B2细胞成为长寿PCs和记忆B细胞的主要来源8。长寿PCs的产生分两个步骤：首先，滤泡外反应导致活化的短寿B细胞的产生，其中一些细胞重新进入B细胞滤泡，并经T细胞依赖的途径成为浆母细胞；随后，浆母细胞随血流移动，并以长寿PCs形式主要停留在骨髓龛，也可能在炎症组织中9，10。是否有少量骨髓记忆PCs可以不依赖于T细胞而被诱导尚无定论11，12。生发中心反应是一种时间调节的发育转换模式：首先产生记忆B细胞，随后是具有更强亲和力的长寿PCs13。长期以来，人们一直认为，记忆B细胞也可以在依赖T细胞而不依赖生发中心的情况下产生14，这一点目前已被实验证实。B细胞分化路径如图1所示。以上大部分数据都来自于临床前模型，还需要进一步明确在特定的自身免疫情况下哪些分化途径和B细胞亚群参与其中。
记忆B细胞
记忆B细胞的定义是指在初次接触抗原后尚未出现增殖，继而抗原缺乏，当再次暴露于同种抗原时，即出现更快更强烈的反应的细胞15。与固定的PCs不同，记忆B细胞持续地在体内循环并寻找抗原；且它们在不同的淋巴器官之间表型相同，不依赖于脾脏或扁桃体而存在3。
大多数但不是所有的记忆B细胞都经历了类型转换重组。其中具有代表性的是IgM到IgG的转换，并发生IgV基因的体细胞高频突变作为以往T细胞应答的标记16，17。IgD表达缺失(IgD-)的B细胞是发生了类型转换重组的B细胞。转换后的记忆B细胞在T细胞依赖的生发中心反应过程中发展13。除Ig亚型B细胞受体(BCR)表达外，还发现了其他表型B细胞的标志类型。在健康人群，CD27表型是记忆B细胞的通用标记。
与通过亲和力成熟和体内超突变BCR基因诱导的na?veB细胞相比，记忆B细胞的BCR表现出与免疫抗原更高的亲和性18。记忆B细胞是T细胞依赖而非生发中心依赖产生的，但它并不表现为体细胞的超突变，因此也没有成熟亲和力19。在获得性免疫反应后，记忆B细胞必须抑制其激活程序，并在静止状态下休息很长一段时间，以维持其记忆能力20。在抗原活化作用下，记忆B细胞被激活，可以通过重新进入生发中心来分化成PCs或进一步成熟21。记忆B细胞在免疫反应过程中的演变，以及静止的记忆B细胞如何避免不受控制的激活，其免疫和自身免疫机制仍不清楚。
值得注意的是，循环记忆B细胞异常在慢性免疫性疾病22，23的患者中有所报道：如SLE、风湿性关节炎（RA）25或HIV感染26。在这些情况下，发现了增强的CD27-IgD-B细胞和CD27-IgD-联合表达CD95+27、CD21low28或脾脏细胞内酪氨酸激酶Sykhigh29。，这些异常可能是过度活化的免疫系统造成的，表现为B细胞分化增强，但尚不清楚它们是由生发中心反应的不完全、滤泡外活性的增强和/或非T细胞依赖的B细胞活化增强有关。一般来说，这些细胞具有B细胞记忆的特征（如突变的IgV基因）、表达共刺激分子或缺乏作为记忆B细胞的功能特征的活化ABCB1转运体。目前尚不清楚这些B细胞记忆的异常是否是发生自身免疫反应的原因或是过度免疫活跃的结果。
在SLE、AAV和ABMR中，T细胞依赖的记忆B细胞诱导作用可以从数据中得出，包括Ig转换、自身抗体高频突变特征的分子数据30-32以及病变组织中生发中心样结构的组织学数据中得出33，34。
浆细胞（PCS）
PCs的作用是通过连续产生高亲和力抗体维持血清抗体水平，并优先在骨髓中进行。只有少数的浆母细胞来自于生发中心，并通过血流迁移形成记忆PCs9。对于来源于PC的长寿PCs来说，发现合适的可溶性或不溶性（龛）生存条件很重要，而PCs的生发中心后选择过程尚不可知。长寿PCs，也称为记忆PCs，在竞争结束后，在健康机体的骨髓中寻找最佳生存条件，并分化为早期B细胞。
作为PC的直接前体，浆母细胞在开始向骨髓迁移时表达C-X-C趋化因子4（CXCR4）35并下调CXCR5和CXCR7。骨髓龛由表达白细胞介素12（CXCL12）（CXCR4的配体）和血管细胞粘附蛋白1（VCAM1）的基质细胞组成36。其他细胞类型，如巨核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞，有助于产生生存因子，如增殖诱导配体（APRIL）、B细胞活化因子（BAFF或BLyS）、IL-6，以及粘附分子37-39。在骨髓中可用的龛数量或容量有限且可作为血清Ig水平的调节因子。近来，是否存在一个生理的或细胞类型相关的功能性骨髓龛尚在争论中40。
除了骨髓，其他组织也可以在慢性炎症状态下提供活化的龛。这些龛在炎症痊愈后消失41-43。一度认为这些活化的龛几乎都是高亲和力的成熟PCs，但是其它研究认为未成熟的PCs也可成为活化的龛44，45。最近的数据表明在人类骨髓中的PCs存在异质性。也就是说，在人类骨髓中存在具有不同表型(CD56+、HLA-DRnegtive、CD44negtive等)的稳定的、高度分化的CD19-PC亚型和较不成熟的CD19+PC亚型，在骨髓PCs中可进一步分化46。这提示PC在骨髓中进一步分化的可能性。这些人体骨髓中的PC亚型已经被确认47，48。由于CD19-PCs通常在人类骨髓中富集，也存在于自身免疫组织中，包括肾移植排斥反应46，因此需要进一步阐述其诱导和/或维持自身免疫的作用。值得注意的是，最近有人提出了T细胞在骨髓中的潜在作用。在CD11c+骨髓细胞中，调节T细胞（Treg）与PCs共享一个特定的龛，并且可能通过CTLA-4调节PC的生存49。这表明T细胞的这些远未发现的功能决定了PCs的生存方式，需要进一步的研究。
动物模型
SLE的不同动物模型，两种AAV条件（髓过氧化物酶[MPO]或蛋白酶3），以及ABMR可以为B系细胞的作用提供证据。这里对T细胞和相关自身抗体50-52的分析为B细胞的活化发生提供了基础。然而，B细胞不依赖于PC产生自身抗体的特殊作用仅在狼疮模型中得到了明确的证实52，53。表1和2总结了在AAV、狼疮性肾炎和ABMR中B细胞和PC相关的动物模型的关键特征和优缺点。
人类疾病中靶向记忆B细胞和靶向记忆PCs
基于在记忆B细胞和PCs上的某些特定表面标记物表达的不同，临床上选择性使用靶向药物成为可能。除了以上讨论的表面标记物外，记忆B细胞表面还会表达成熟B细胞所表达CD19、CD20和CD22。而PCs则有更大的区别，表现为CD20和CD22的表达缺失、CD19的下调和CD38以及CD的表达8。记忆B细胞表达3个B细胞因子受体，BAFF受体（BAFF-R）、跨膜激活剂和CAML交互器（TACI）以及B细胞成熟抗原（BCMA），而PCs仅表达微量的BAFF-R和TACI，但通过BCMA接收生存信号。通过这些受体可接收来自于BLyS/BAFF和APRIL的不同信号。我们将概述对PCs或（记忆）B细胞有影响的药物。
传统的免疫抑制剂
虽然许多药物对B细胞亚群有作用，但未增殖的记忆B细胞对常规免疫抑制剂（如环磷酰胺）54和霉酚酸酯（MMF）55(图2B)更有抵抗力。此外，传统的免疫抑制剂可以充分抑制浆母细胞和短寿PCs的产生，抑制增殖的药物对非分裂增殖的记忆PC无效56。
糖皮质激素
糖皮质激素干预基因组和非基因组作用的免疫应答的多个环节，但主要通过阻断转录因子抑制细胞因子的转录。这就可以抑制某些特定的ILs，从而使T细胞（IL-2）和嗜酸性粒细胞（IL-5）耗竭，阻断巨噬细胞（IL-1,TNF-a）功能，并增加了从骨髓和中性粒细胞迁移到炎症部位的中性粒细胞释放57。我们对糖皮质激素对B细胞的具体作用知之甚少。有人认为，B细胞不会受到类固醇的显著抑制，而Ig水平也只是略有下降58。然而，大剂量糖皮质激素会影响PCs并且已经广泛用于骨髓瘤的治疗，特别是地塞米松。最近的来自于儿童激素敏感性肾病综合征的数据显示，在糖皮质激素治疗下，B细胞数量下降，特别是在糖皮质激素治疗中断后，外周记忆B细胞还进一步下降59。在自身免疫溶血性贫血的患者中，长期的皮质类固醇激素治疗下，脾脏生发中心的B细胞和循环中的浆母细胞在很大程度上受到抑制60。
抗CD20单克隆抗体
抗CD20单克隆抗体，如1型抗体利妥昔单抗（rituximab）、奥法木单抗（ofatumumab）和ocrelizumab，主要是清除外周血中的B细胞，包括来自外周血并不总是存在于骨髓61、淋巴结62或滑膜63的记忆B细胞。CD20-pro-B细胞和PCs并不是这些抗体的标靶(图2A)，但它们会导致浆母细胞和短寿PCs生成受到影响。这些单克隆通过多种机制起作用，包括抗体依赖的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性和凋亡诱导64。新型2型单克隆抗CD20抗体，如obinutuzumab(GA)，主要通过诱导细胞死亡，引起较强的、持久的B细胞耗竭，目前正在自身免疫性疾病中进行研究65。
靶向B细胞生存因子
细胞因子可通过几种途径靶向间接影响B细胞和PC生存。一种是阻断BAFF或相关的细胞因子APRIL(图2B)。这些细胞因子与B细胞上表达的三种不同受体结合在一起：BAFF-R、TACI和BCMA。BAFF-R完全与BAFF结合66，而细胞因子可以与TACI和BCMA结合67。APRIL与BCMA的结合对于PCs的生存至关重要68，而记忆B细胞则不依赖于这些生存因子69，70。在过去的几年里，一些针对BAFF/BLyS和APRIL轴的生物制剂被研发出来，包括belimumab、tabalumab、atacicept和blisibimod。belimumab与可溶性的BAFF结合，并被批准用于治疗SLE71。tabalumab是一种人的mAb，而blisibimod是融合多肽类蛋白，均可阻断BAFF的生物活性72-74，但由于临床试验疗效不佳，在SLE治疗中tabalumab的研发被取消了。atacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，可以同时阻断BAFF和APRIL75。迄今为止，这些化合物对PCs的作用通过下调所有Ig类型而被证实，但对记忆B细胞的作用主要局限于周围血液相应的早期增殖76，77。
蛋白酶抑制剂
蛋白酶抑制剂对有大量内质网应激的高分化PCs具有典型作用。它们选择性抑制26S蛋白酶78，79，这种蛋白酶是降解泛素蛋白所必需的80。它们的细胞毒性作用可导致内质网中错误折叠蛋白的聚集、激活末端开放的蛋白反应从而引起细胞凋亡81，并阻止核因子活化B细胞k轻链增强子（NF-kB）的活化，后者对PC的生存至关重要82。关于蛋白酶抑制剂，最早的数据来源于多发性骨髓瘤，但其对非肿瘤细胞也有毒性作用83。此外，产生大量蛋白的细胞，如PCs，容易受到蛋白酶抑制剂的影响84。bortezomib是应用最广泛的蛋白酶抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤和骨髓瘤85。bortezomib的主要局限性是严重的神经毒性，发生率高达30%，可导致治疗中断86，这一副作用的发生率在新一代合成药物carfilzomib87和delanzomib88中均有所减少。
抗CD38
单克隆daratumumab具有针对CD38的靶向作用，它在短寿PCs、长寿PCs和骨髓瘤细胞表面高度表达89，在淋巴或髓样细胞以及其他组织中低表达90。基于两项研究91-93，daratumumab单药治疗已被批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。此外，daratumumab联合经典治疗方案已显示出良好的有效性94，95和安全性96。尽管如此，仍有不少不良反应出现（71%）：包括咳嗽、支气管痉挛和呼吸困难93。这种抗体还没有被应用于治疗自身免疫性疾病的经验，但它似乎可引起血浆细胞的严重损耗。
针对PC归巢和生存的治疗
最近一些针对某些PC归巢/迁移相关的特定因子或干扰它们存活从而影响长寿PCs（近期综述2）的研究正在开展，包括自体干细胞移植97。临床经验非常有限。相比之下，记忆B细胞维持的外在和内在特征远没有被充分认识。
临床经验表明：记忆B细胞和PCs在不同的肾小球疾病中的作用不同AAV
小血管炎，与抗中性粒细胞胞浆抗原的自身抗体有关，表现为血管的坏死性炎症，在血管壁上仅有少量或无Ig和补体沉积。是否缺乏Ig的沉积，可用来鉴别ANCA相关的肾小球肾炎（针对MPO或蛋白酶3）和免疫复合物介导的肾小球肾炎，例如狼疮肾炎98。在AAV患者的人类肾脏样本中，发现了IgD-B细胞簇形成的生发中心样结构，而CD阳性的血浆几乎不存在99。在炎症的肾脏组织中存在的T细胞大多属于一个老化的记忆T细胞群，而循环中的记忆T细胞数量减少，表明它们向肾脏迁移，。
有研究在AAV患者中观察周围B细胞亚群的异常变化。这里的记忆B细胞在活动性疾病的患者中减少，可能是B细胞迁移到炎症部位或分化为PCs的原因所导致。恢复过程中，B细胞水平同时上升。有报道称存在调节性B细胞失衡现象，这是一些能合成IL10产生的B细胞亚群，而IL10是一种能够抑制T细胞的细胞因子。这些调节B细胞在AAV患者体内水平下降。利妥昔单抗治疗中发现，调节B细胞的下降可以预测疾病的复发，。在B细胞耗竭后，记忆B细胞的总量与疾病活动或爆发时间无关，而CD38++外周PC和B细胞的活化与活动性ANCA相关性血管炎相关。
利妥昔单抗的抗CD20治疗已在临床研究的基础上获得批准用于诱导缓解，，同时也被证实在维持性治疗中的作用，特别是难治性疾病或环磷酰胺无效的患者。由于ANCA具有滴度特异性虽然并非总是与疾病活动程度相关，但采用利妥昔单抗治疗可以显著降低ANCA滴度，甚至优于环磷酰胺。因此，ANCA可能是短寿PCs的产物，这为自身反应性B细胞在AAV中的关键作用提供了依据。然而，利妥昔单抗对ANCA阴性的肉芽肿病和多血管炎患者同样有效，并且在炎症局部B细胞与T细胞和巨噬细胞比邻而居，提示了两者间在抗原表达、促进疾病进展方面存在可替代性。有关ANCA致病性的假设同时在一个病例中得到了证实，该病例抗MPO自身抗体的母婴传播导致在子代中出现了肺肾综合征的血管炎。而另一例中，在MPO-ANCA的母婴传播过程中没有发生肾小球肾炎或血管炎。在IMN中可以看见自身抗体滴度与治疗反应更为直接的相关性，磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体滴度的下降可准确地预测蛋白尿的减少，并与蛋白尿的程度相关。
在AAV中循环BAFF水平与疾病活动度相关，因此该细胞因子被认为是潜在的治疗靶点-。目前正在进行的一项试验是研究抑制BAFF在AAV患者中的作用：BREVAS研究正在评估belimumab与azathioprine联合治疗，作为在标准诱导方案缓解后维持治疗的疗效（临床研究编号：NCT）。这种方法基于假设：选择性地阻断增强的BAFF，可以减少ANCA产生的外周PCs，从而影响AAV活动度。一项进一步的研究COMBIVAS，在种假设的基础上联合BLyS/BAFF的阻断剂和抗CD20：局部炎症部位的BLyS/BAFF可影响B细胞的清除，从而引起利妥昔单抗治疗后引起的BLyS/BAFF反跳，归因于B细胞的BAFF-R清除的减少，促进重组B细胞的再生。BLyS/BAFF抑制剂在IMN中也很有效，可在28周内显著降低抗PLA2R抗体滴度(临床研究编号：NCT02)。
在AAV中，尚缺乏针对PCs的药物治疗经验。Bontscho等报道bortezomib可以通过在脾脏和骨髓中消耗MPO特异性PCs来抑制小鼠的抗MPO介导的坏死性新月体性肾小球肾炎。在一名AAV患者中也报告了蛋白酶抑制剂的良好疗效，但仍缺乏更大的经验依据。
SLE
狼疮性肾炎是SLE患者常见的严重器官损伤表现，占所有病例的50%。在组织学上，它可以表现为肾小球、血管和小管间质的损伤，包括间质中出现的生发中心样结构。细胞因子介导的肾小球系膜细胞和原位肾小管间质巨噬细胞的活化促进了抗dsDNA、抗C1q、抗核抗体、和识别肾小球结构的抗肾小球抗体的沉积，所形成的免疫复合物进一步沉积损伤肾脏，。循环中中性粒细胞的活化与中性粒细胞肾小球细胞外沉积，也可引起肾脏的炎症反应。抗dsDNA抗体是狼疮性肾炎的风险因子，在一些研究中对肾脏预后有负相关的预测作用。除了存在典型的自身抗体外，不依赖于抗体的形式也参与了狼疮的发病机制。狼疮性肾炎活检可见间质B淋巴细胞浸润，并与T细胞和树突状细胞结合-，在生发中心进一步分化。在这些聚集物中，T滤泡辅助细胞对于建立生发中心并促进B细胞的活化和分化非常重要。SLE患者的T滤泡辅助细胞增多，且程序性死亡1的表达与循环浆母细胞和抗dsDNA抗体相关，。这些三级淋巴结构的存在与活动性疾病中局部自身抗体的形成以及肾小管基底膜免疫复合物形成有关。
所有这些数据表明，B细胞和T细胞的相互作用在狼疮性肾炎中是至关重要的。除了B细胞异常（自身抗体和免疫复合物）外，持续活化的先天和获得性免疫也起到重要作用。在这里，T细胞为B细胞提供帮助，或对肾小球或小管细胞产生细胞毒性。SLE的T细胞关键特征是它们可以减少IL-2产生，这与转录因子CREM-α调节的IL-17增强负相关。此外，IL-2作为Treg细胞的重要生长因子和存活因子，被发现在SLE患者中存在功能缺陷。一些遗传风险等位基因和表观遗传修饰改变了基因表达，而在SLE中某些特定T细胞亚群的功能似乎也发生了变化。这些异常的T细胞反应可以导致SLE的B细胞缺陷。由于SLE发病机制中同时包含有记忆B细胞和T辅助细胞依赖的PCs的致病作用，异常T细胞活化可能是一个关键的环节。这种想法的证据非常少，但在最近的2期试验中，正尝试使用vocsporine治疗狼疮性肾炎。另外，针对T和B细胞相互作用（图3）的治疗也很有吸引力。此外，在无肾脏损伤表现的SLE中使用低剂量IL-显示出一些临床疗效，可引起Treg细胞在体外和体内的增殖。
CD20+特别是记忆B细胞的作用，在B细胞抑制剂如利妥昔单抗物的应用中显得更为明显。在多项研究中，利妥昔单抗治疗后记忆B细胞亚群的重构预测了活动性病变的复发，。这一现象不仅在SLE中被观察到，在类风湿性关节炎25，和IMN患者中也存在，提示记忆B细胞参与这些疾病的发病机制。与AAV相比，自体抗体滴度的下降并不总能预测利妥昔单抗的治疗效果。在狼疮性肾炎的试验（LUNAR）中，利妥昔单抗并没有达到主要疗效终点，部分原因与试验设计有关。在难治性患者中的临床经验支持其有临床价值，，因此美国风湿病学会和欧盟抗风湿-欧洲肾联合/欧洲透析和移植联合学会推荐其作为二线用药。英国一项单中心研究将利妥昔单抗与MMF联合应用于新诊断的狼疮性肾炎患者中，有相当大比例的患者在没有使用口服糖皮质激素的情况下完全缓解。这项研究需要进一步确认治疗的新发患者，现有的数据表明，单纯抗CD20治疗疗效可能不理想。在这一部分人群中，需要PCs的共同参与。
在BLISS-和BLISS-的3期临床研究成功的基础上，Belimumab已经被批准用于普通SLE的治疗。然而，有关BAFF和APRIL的细胞因子水平与狼疮活动性之间的相互关系，存在着相互矛盾的数据。值得注意的是，这些研究发现了belimumab疗效和自身抗体滴度下降具有相关性，提示针对PCs的靶向治疗有效。虽然其他针对BAFF靶向的化合物，如tabalumab，或atacicept同时可靶向APRIL，但仍缺乏令人信服的临床数据，另外，对PCs的显著作用受到
