系统性血管炎随访分析与医治同等重要
系统性血管炎随访分析——与医治同等重要
本文作者为kidney如果不能及时正确的诊断、评估和医治，ANCA相关性血管炎（AAV）的患者普遍预后不佳。
1950年代开始使用糖皮质激素进行的引诱医治显著改良了患者预后，5年生存率到达48%。1960年代开始使用糖皮质激素联合环磷酰胺作为引诱医治方案则进一步改良了患者的预后，2年生存率从20%显著提高到超过80%。但是，更长时间的随访结果显示环磷酰胺的长时间医治有许多副作用，并伴随很高的疾病复发率。
基于这1缘由，EUVAS设计了一些医治性实验来检测有效而毒副作用轻的医治方案。因此，在1990年代中期展开了3项前瞻性随机临床试验：NORAM研究，CYCAZAREM研究和MEPEX研究，以后几年进行了两项进一步的CYCLOPS研究和IMPROVE研究。这些临床试验均成功完成。
随着患者即刻生存率的逐步改良，患者更长时间的预后变得更加重要。来自瑞典隆德大学的KF教授对ANCA相关性血管炎患者长时间随访的回顾性研究进行了一项综述，聚焦于疾病复发率，患者和肾脏的存活率和心血管疾病和恶性肿瘤的产生情况。文章发表于近期的NDT杂志增刊。
AAV患者生存率已发表了数篇关于AAV患者生存率的报导，但是这些研究对嗜酸性肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的诊断标准不同，并且患者亚群和所给的药物医治方案的变异非常大。通常自然来说，随访时间的长度，纳入研究时患者的年龄和疾病的严重程度对生存率很重要。
文献报导由GPA和MPA组成的患者5年随访时的生存率约为70%，而专门唯一GPA的患者队列5年生存率约为79%。许多研究证实了诊断AAV时老年患者和肾功能不全的患者预后更差。
EUVAS队列人群5年随访期间，1年、2年、5年的患者生存率分别是88%、85%、78%。AAV患者较相匹配的普通人群死亡风险增加2.6倍。多因素分析显示疾病诊断时高龄，肾小球滤过率严重下降（eGFR15ml/分钟/1.73m2）和较高的伯明翰评分（BVAS）是死亡率显著的预测因子。
当根据年龄段进行分析时，我们发现疾病诊断时年龄岁的患者较年龄大于70岁的患者5年生存率高。虽然较年轻的患者通常预后较好，但在多变量的Cox回归模型中，其生存率较年龄性别国籍相匹配的普通人群差。其他还有人报导疾病出现时有肺受累的患者，血清白蛋白水平较低的患者和用ELISA方法测得高PR3-ANCA水平的AAV患者预后较差。
随访的第一年内死亡的主要原因是感染和血管炎活动，以后主要的死亡缘由是心血管（CV）事件，恶性肿瘤和感染。有迹象表明患者的存活率在过去的几十年中已有改进，最近发表的文章报导GPA患者随访47个月时的生存率高达95%。这可能反应了对患者更早的诊断，更个体化的医治方案和更准确的随访。
谈到患者预后时，有最严重和威逼生命表现（如肺出血）的AAV患者是一个单独的实体。
最近一项纳入肺出血表现的AAV患者（36例PR3-ANCA和17例MPO-ANCA）的报导中，肾脏受累（53%患者在入组实验时即依赖透析）的绝大多数（76%）都接受了联合血浆置换的医治，显示随访3个月时患者生存率为83%，随访49个月时生存率为58%。入组实验时依赖透析或年龄65岁与较高的死亡率有关。
还不清楚延长医治是不是会致使死亡率减少，但是分析一项较初期瑞典的队列研究发现第一年患者生存，使用12个月以上的硫唑嘌呤保持减缓医治可改良患者生存。
AAV复发AAV复发很常见，有几项报导提示50%患者会经历疾病复发。EUVAS队列人群的5年随访期内，201例（38%）患者经历最少1次复发。实验入组时PR3-ANCA阳性和心血管受累与疾病较高的复发风险独立相干，而肾功能与较低的复发风险相干。其他有人发现GPA患者相较于MPA患者疾病复发的风险增加。在有些病例系列中，初始呼吸系统受累的患者更容易复发。
复发可能是起病时有表现的同一器官系统，但任何器官都可以受影响。ANCA的作用，尤其是PR3-ANCA水平升高的作用还在研究当中。但是，一项荷兰的研究提示，相较于ANCA水平检测不到的患者，PR3-ANCA（c-ANCA）水平可检测到的患者从引诱医治切换至保持减缓医治时有较高的复发率。
来自EUVAS患者5年的随访研究结果显示使用环磷酰胺或甲氨蝶呤静脉冲击疗法的环磷酰胺保存策略与逐日口服环磷酰胺作为引诱医治相比，虽然取得类似的应对率，但长时间来看可能与血管炎更高的复发率相干。这1效应特别在PR3-ANCA阳性的患者中观察到。这1视察结果与早前提示接受环磷酰胺冲击医治的患者具有较高的疾病复发风险的研究结果一致。
另外一项德国的研究显示无复发的生存率与初始引诱医治疗程有关，引诱医治时间越长，疾病无复发的生存率越高。预防复发的糖皮质激素医治还存在争议，但是一项meta分析发现较长疗程使用糖皮质激素与较少的疾病复发有关。
在肾小球疾病协作络组中，258例取得减缓的患者中有42%在中位49个月的随访中复发，PR3-ANCA阳性，肺或上呼吸道疾病与复发风险增加有关。该报导还证实医治抵抗影响了23%的患者，尤其是女性、黑人和表现为严重肾脏疾病的患者。虽然引诱医治不如随机对比实验中那末标准，该实验也纳入了使用糖皮质激素和环磷酰胺口服或静脉冲击引诱医治，使用硫唑嘌呤，骁悉或环孢素保持减缓医治的患者。
新型医治策略的长时间经验有限。Alberici等人在2013年伊斯坦布尔举行的EDTA会议上的一篇摘要显示复发性AAV经利妥昔单抗医治后复发率是43%，主要纳入的是GPA患者，进一步随访了22个月。
目前还不能治愈AAV，最少还不能治愈那50%复发的患者。另外，关于医治的最好疗程和减缓医治的类型，还没有强有力的数据出现。我们希望正在进行数据分析的REMAIN实验最少能提供些答案。
肾脏生存率据报道，AAV患者30个月时的肾脏生存率（如不需要肾脏替换医治的生存率）低至57%，在58个月时高达82%。但是，由于肾脏受累程度不同和实验入组时的肾功能，患者年龄和ANCA类型不同，关于肾脏生存率的报导结果变异很大。如之前所提到的，老年人死亡风险增加，这可能最少部份由于老龄时肾功能下落所引发。
表现为肾功能不全的患者（如血肌酐500umol/L或依赖透析），具有较差的肾脏生存预后和患者生存预后。EUVAS研究对这1AAV亚组患者的研究-MEPEX实验显示高死亡率，与其它研究结果一致。最近，一项荷兰的研究显示表现为透析依赖的患者中的23%在随访的6个月内死亡，其他29%的患者继续透析。
接受肾移植医治终末期肾衰竭（ESRD）的患者结局不错，复发率据报道是0.01人/年或17%。GPA患者和移植时PR3-ANCA阳性的患者较MPA患者和移植时MPA-ANCA阳性的患者复发率更高。一项来自新西兰和澳大利亚的纳入36884例AAV伴ESRD患者的回顾性分析证实，GPA患者肾移植与透析的预后类似，而与非AAV患者相比，MPA患者和肾移植具有较高的移植物失功和死亡风险。
心血管疾病AAV与CV死亡风险增加有关其实不使人感到惊讶，由于AAV通常累及血管，并常常与肾脏受累和肾功能不全有关，进一步增加了CV发生率和死亡率的风险。AAV患者冠状动脉疾病的风险较对比者增加倍。
Suppiah等出现了一个逻辑回归模型用来预测CV事件的风险。
在535例患者中分析，74例（14%）患者在第一个5年随访期间最少有一次CV事件，分别有12%是GPA患者，16%是MPA患者。有32例（6%）CV死亡，25例（5%）非致死性卒中和42例（8%）非致死性心肌梗塞或冠状动脉干预。高龄与较高的CV风险有关（OR1.45，95%CI1..90），与MPO-ANCA阳性的患者相比，PR3-ANCA阳性的患者显示出较低的CV风险（OR0.39，95%CI0..74）。
在5年随访期内，17%患者被诊断出高血压，4%患者被诊断出糖尿病。相比较于肾移植后新发的糖尿病发生率在5%-50%，这可能少于预期。
恶性肿瘤在EUVAS研究中，推出新的医治性实验的主要目标之一是减少产生恶性肿瘤的风险。Hoffman的报导揭露了总的肿瘤标准化产生比值的风险增加（SIR）了2.4倍，其中尿道膀胱肿瘤的风险增加了33倍，淋巴瘤的风险增加了11倍。稍后发表的一篇文章报导了类似的结果，所有部位肿瘤的SIR增加了1..8倍。
来源于移植领域，已知长时间免疫抑制医治与肿瘤风险增加有关，尤其是移植后淋巴增生性疾病（PTLD）和鳞状细胞癌。但是，接受环磷酰胺医治的AAV患者特别与出血性膀胱炎风险，接下来与膀胱肿瘤的风险增加有关，后者通常在相当长的一个潜伏期后才出现。
在长时间EUVAS研究的2650人-年的随访中，观察到50例新发的肿瘤，所有部位的肿瘤SIR值1.58（95%CI1..08），但是除非黑色素瘤皮肤癌以外的SIR值是1.30（95%CI0..80）。因此，非黑色素瘤皮肤癌的风险增加，SIR值是2.8（95%CI1..6），但其他类型的肿瘤不是这样。之前的报导证实非黑色素瘤皮肤癌的SIR值是4..4。
来自2011年一份德国的报告显示AAV患者中所有部位的肿瘤的风险没有增加（SIR值0.8，95%CI0..4）。这可能反映出使用了暴露于环磷酰胺的程度较轻的低毒性医治方案，如静脉冲击医治替换延续口服，当进行环磷酰胺给药时进行水化和清除丙烯醛的医治方案的改良。
但是，可能是免疫抑制医治的总负担致使了肿瘤风险增加。即便在使用硫唑嘌呤和糖皮质激素医治期间，都与皮肤癌的风险增加有关。硫唑嘌呤医治最少12个月和最少60个月产生肿瘤的潜伏期致使皮肤癌的SIR值24.7（95%CI6..2），糖皮质激素医治48个月的SIR值是20.8（95%CI5..3）。
从EUVAS患者5年随访中取得的结果连同德国的报导可能是免疫抑制医治较小负担的结果。另外，较低的肿瘤发生率也可能是随访时间太短的结果。因此，需要更长时间的随访研究。从非黑色素瘤皮肤癌风险增加的角度讲，建议对接受免疫抑制医治的AAV患者常规筛查超过1年。
另一个方面是关于肿瘤和AAV之间的关系，如皮肤血管炎或结节性多动脉炎。分析AAV患者队列，8%-10%的患者在诊断AAV之前的数年就有肿瘤。
总结如今PR3-ANCA或MPA-ANCA相关性血管炎有了更好的长时间预后，但依然还有许多需要实现，特别是找到治愈的目标依然难以捉摸。初期诊断很重要，尤其是在ESRD之前。老年患者预后较差，但是对年轻患者应当周密监测。免疫抑制的强度应当足以控制疾病表现，避免复发而又一样能避免感染和恶性肿瘤。为了到达这1目标，保持减缓医治的最好疗程目前还不清楚。
肾内时间致力于肾内科专业的原创内容
欢迎分享，请勿转载
投稿及合作请联系zhangying@
系统性血管炎随访分析——与医治同等重要
如果不能及时正确的诊断、评估和医治，ANCA相关性血管炎（AAV）的患者普遍预后不佳。
1950年代开始使用糖皮质激素进行的引诱医治显著改良了患者预后，5年生存率到达48%。1960年代开始使用糖皮质激素联合环磷酰胺作为引诱医治方案则进一步改良了患者的预后，2年生存率从20%显著提高到超过80%。但是，更长时间的随访结果显示环磷酰胺的长时间医治有许多副作用，并伴随很高的疾病复发率。
基于这1缘由，EUVAS设计了一些医治性实验来检测有效而毒副作用轻的医治方案。因此，在1990年代中期展开了3项前瞻性随机临床试验：NORAM研究，CYCAZAREM研究和MEPEX研究，以后几年进行了两项进一步的CYCLOPS研究和IMPROVE研究。这些临床试验均成功完成。
随着患者即刻生存率的逐步改良，患者更长时间的预后变得更加重要。来自瑞典隆德大学的KF教授对ANCA相关性血管炎患者长时间随访的回顾性研究进行了一项综述，聚焦于疾病复发率，患者和肾脏的存活率和心血管疾病和恶性肿瘤的产生情况。文章发表于近期的NDT杂志增刊。
AAV患者生存率
已发表了数篇关于AAV患者生存率的报导，但是这些研究对嗜酸性肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的诊断标准不同，并且患者亚群和所给的药物医治方案的变异非常大。通常自然来说，随访时间的长度，纳入研究时患者的年龄和疾病的严重程度对生存率很重要。
文献报导由GPA和MPA组成的患者5年随访时的生存率约为70%，而专门唯一GPA的患者队列5年生存率约为79%。许多研究证实了诊断AAV时老年患者和肾功能不全的患者预后更差。
EUVAS队列人群5年随访期间，1年、2年、5年的患者生存率分别是88%、85%、78%。AAV患者较相匹配的普通人群死亡风险增加2.6倍。多因素分析显示疾病诊断时高龄，肾小球滤过率严重下降（eGFR15ml/分钟/1.73m2）和较高的伯明翰评分（BVAS）是死亡率显著的预测因子。
当根据年龄段进行分析时，我们发现疾病诊断时年龄岁的患者较年龄大于70岁的患者5年生存率高。虽然较年轻的患者通常预后较好，但在多变量的Cox回归模型中，其生存率较年龄性别国籍相匹配的普通人群差。其他还有人报导疾病出现时有肺受累的患者，血清白蛋白水平较低的患者和用ELISA方法测得高PR3-ANCA水平的AAV患者预后较差。
随访的第一年内死亡的主要原因是感染和血管炎活动，以后主要的死亡缘由是心血管（CV）事件，恶性肿瘤和感染。有迹象表明患者的存活率在过去的几十年中已有改进，最近发表的文章报导GPA患者随访47个月时的生存率高达95%。这可能反应了对患者更早的诊断，更个体化的医治方案和更准确的随访。
谈到患者预后时，有最严重和威逼生命表现（如肺出血）的AAV患者是一个单独的实体。
最近一项纳入肺出血表现的AAV患者（36例PR3-ANCA和17例MPO-ANCA）的报导中，肾脏受累（53%患者在入组实验时即依赖透析）的绝大多数（76%）都接受了联合血浆置换的医治，显示随访3个月时患者生存率为83%，随访49个月时生存率为58%。入组实验时依赖透析或年龄65岁与较高的死亡率有关。
还不清楚延长医治是不是会致使死亡率减少，但是分析一项较初期瑞典的队列研究发现第一年患者生存，使用12个月以上的硫唑嘌呤保持减缓医治可改良患者生存。
AAV复发
AAV复发很常见，有几项报导提示50%患者会经历疾病复发。EUVAS队列人群的5年随访期内，201例（38%）患者经历最少1次复发。实验入组时PR3-ANCA阳性和心血管受累与疾病较高的复发风险独立相干，而肾功能与较低的复发风险相干。其他有人发现GPA患者相较于MPA患者疾病复发的风险增加。在有些病例系列中，初始呼吸系统受累的患者更容易复发。
复发可能是起病时有表现的同一器官系统，但任何器官都可以受影响。ANCA的作用，尤其是PR3-ANCA水平升高的作用还在研究当中。但是，一项荷兰的研究提示，相较于ANCA水平检测不到的患者，PR3-ANCA（c-ANCA）水平可检测到的患者从引诱医治切换至保持减缓医治时有较高的复发率。
来自EUVAS患者5年的随访研究结果显示使用环磷酰胺或甲氨蝶呤静脉冲击疗法的环磷酰胺保存策略与逐日口服环磷酰胺作为引诱医治相比，虽然取得类似的应对率，但长时间来看可能与血管炎更高的复发率相干。这1效应特别在PR3-ANCA阳性的患者中观察到。这1视察结果与早前提示接受环磷酰胺冲击医治的患者具有较高的疾病复发风险的研究结果一致。
另外一项德国的研究显示无复发的生存率与初始引诱医治疗程有关，引诱医治时间越长，疾病无复发的生存率越高。预防复发的糖皮质激素医治还存在争议，但是一项meta分析发现较长疗程使用糖皮质激素与较少的疾病复发有关。
在肾小球疾病协作络组中，258例取得减缓的患者中有42%在中位49个月的随访中复发，PR3-ANCA阳性，肺或上呼吸道疾病与复发风险增加有关。该报导还证实医治抵抗影响了23%的患者，尤其是女性、黑人和表现为严重肾脏疾病的患者。虽然引诱医治不如随机对比实验中那末标准，该实验也纳入了使用糖皮质激素和环磷酰胺口服或静脉冲击引诱医治，使用硫唑嘌呤，骁悉或环孢素保持减缓医治的患者。
新型医治策略的长时间经验有限。Alberici等人在2013年伊斯坦布尔举行的EDTA会议上的一篇摘要显示复发性AAV经利妥昔单抗医治后复发率是43%，主要纳入的是GPA患者，进一步随访了22个月。
目前还不能治愈AAV，最少还不能治愈那50%复发的患者。另外，关于医治的最好疗程和减缓医治的类型，还没有强有力的数据出现。我们希望正在进行数据分析的REMAIN实验最少能提供些答案。
肾脏生存率
据报道，AAV患者30个月时的肾脏生存率（如不需要肾脏替换医治的生存率）低至57%，在58个月时高达82%。但是，由于肾脏受累程度不同和实验入组时的肾功能，患者年龄和ANCA类型不同，关于肾脏生存率的报导结果变异很大。如之前所提到的，老年人死亡风险增加，这可能最少部份由于老龄时肾功能下落所引发。
表现为肾功能不全的患者（如血肌酐500umol/L或依赖透析），具有较差的肾脏生存预后和患者生存预后。EUVAS研究对这1AAV亚组患者的研究-MEPEX实验显示高死亡率，与其它研究结果一致。最近，一项荷兰的研究显示表现为透析依赖的患者中的23%在随访的6个月内死亡，其他29%的患者继续透析。
接受肾移植医治终末期肾衰竭（ESRD）的患者结局不错，复发率据报道是0.01人/年或17%。GPA患者和移植时PR3-ANCA阳性的患者较MPA患者和移植时MPA-ANCA阳性的患者复发率更高。一项来自新西兰和澳大利亚的纳入36884例AAV伴ESRD患者的回顾性分析证实，GPA患者肾移植与透析的预后类似，而与非AAV患者相比，MPA患者和肾移植具有较高的移植物失功和死亡风险。
心血管疾病
AAV与CV死亡风险增加有关其实不使人感到惊讶，由于AAV通常累及血管，并常常与肾脏受累和肾功能不全有关，进一步增加了CV发生率和死亡率的风险。AAV患者冠状动脉疾病的风险较对比者增加倍。
Suppiah等出现了一个逻辑回归模型用来预测CV事件的风险。
在535例患者中分析，74例（14%）患者在第一个5年随访期间最少有一次CV事件，分别有12%是GPA患者，16%是MPA患者。有32例（6%）CV死亡，25例（5%）非致死性卒中和42例（8%）非致死性心肌梗塞或冠状动脉干预。高龄与较高的CV风险有关（OR1.45，95%CI1..90），与MPO-ANCA阳性的患者相比，PR3-ANCA阳性的患者显示出较低的CV风险（OR0.39，95%CI0..74）。
在5年随访期内，17%患者被诊断出高血压，4%患者被诊断出糖尿病。相比较于肾移植后新发的糖尿病发生率在5%-50%，这可能少于预期。
恶性肿瘤
在EUVAS研究中，推出新的医治性实验的主要目标之一是减少产生恶性肿瘤的风险。Hoffman的报导揭露了总的肿瘤标准化产生比值的风险增加（SIR）了2.4倍，其中尿道膀胱肿瘤的风险增加了33倍，淋巴瘤的风险增加了11倍。稍后发表的一篇文章报导了类似的结果，所有部位肿瘤的SIR增加了1..8倍。
来源于移植领域，已知长时间免疫抑制医治与肿瘤风险增加有关，尤其是移植后淋巴增生性疾病（PTLD）和鳞状细胞癌。但是，接受环磷酰胺医治的AAV患者特别与出血性膀胱炎风险，接下来与膀胱肿瘤的风险增加有关，后者通常在相当长的一个潜伏期后才出现。
在长时间EUVAS研究的2650人-年的随访中，观察到50例新发的肿瘤，所有部位的肿瘤SIR值1.58（95%CI1..08），但是除非黑色素瘤皮肤癌以外的SIR值是1.30（95%CI0..80）。因此，非黑色素瘤皮肤癌的风险增加，SIR值是2.8（95%CI1..6），但其他类型的肿瘤不是这样。之前的报导证实非黑色素瘤皮肤癌的SIR值是4..4。
来自2011年一份德国的报告显示AAV患者中所有部位的肿瘤的风险没有增加（SIR值0.8，95%CI0..4）。这可能反映出使用了暴露于环磷酰胺的程度较轻的低毒性医治方案，如静脉冲击医治替换延续口服，当进行环磷酰胺给药时进行水化和清除丙烯醛的医治方案的改良。
但是，可能是免疫抑制医治的总负担致使了肿瘤风险增加。即便在使用硫唑嘌呤和糖皮质激素医治期间，都与皮肤癌的风险增加有关。硫唑嘌呤医治最少12个月和最少60个月产生肿瘤的潜伏期致使皮肤癌的SIR值24.7（95%CI6..2），糖皮质激素医治48个月的SIR值是20.8（95%CI5..3）。
从EUVAS患者5年随访中取得的结果连同德国的报导可能是免疫抑制医治较小负担的结果。另外，较低的肿瘤发生率也可能是随访时间太短的结果。因此，需要更长时间的随访研究。从非黑色素瘤皮肤癌风险增加的角度讲，建议对接受免疫抑制医治的AAV患者常规筛查超过1年。
另一个方面是关于肿瘤和AAV之间的关系，如皮肤血管炎或结节性多动脉炎。分析AAV患者队列，8%-10%的患者在诊断AAV之前的数年就有肿瘤。
总结
如今PR3-ANCA或MPA-ANCA相关性血管炎有了更好的长时间预后，但依然还有许多需要实现，特别是找到治愈的目标依然难以捉摸。初期诊断很重要，尤其是在ESRD之前。老年患者预后较差，但是对年轻患者应当周密监测。免疫抑制的强度应当足以控制疾病表现，避免复发而又一样能避免感染和恶性肿瘤。为了到达这1目标，保持减缓医治的最好疗程目前还不清楚。
白癜风治疗时间白癜风早期症状图片