低级别弥漫性胶质瘤基因改变与预后的相关性
Neuro-Oncology
08Jan0
IF:0.09
Background根据异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变状态和染色体p和9q(p/9q)的共缺失，弥漫性低级别胶质瘤(LGG)可分为3种不同的亚型。然而，其他基因损伤对亚型存活率的特异性影响在很大程度上是未知的。
Introduction弥漫性胶质瘤是最常见的原发恶性脑肿瘤，被世界卫生组织(WHO)分类为II-IV级胶质瘤。弥漫性IV级胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的亚型，预后普遍较差：5年总生存率(OS)不到5%。相比之下，弥漫性II级和III级胶质瘤通常侵袭性较弱，中位生存期超过7年。尽管II级和III级通常统称为弥漫性较低的胶质瘤，但平均生存期超过7年。尽管弥漫性IV级胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的亚型，其预后普遍较差。相反，弥漫性II级和III级胶质瘤的中位生存期超过7年。
ResultsJPN队列中主要LGG亚型的临床特征3例LGG患者根据亚型的不同表现出显著不同的OS：少突胶质瘤IDH-mut/p9q-codel的OS(0.45年)明显长于星形细胞瘤IDH-mut(8.4年)(P=0.00)，而IDH-野生型LGG的临床结果又明显好于IDH-野生型LGGs(.45年)(P0.)。
分子亚型对OS的影响仍然显著：星形细胞瘤IDH-mut与少突胶质瘤IDH-mut/p9q-codel（P=0.9），IDH-野生型LGGs与IDH-突变型LGGs(P=0.4)。不同WHO亚型的主要肿瘤部位差异有统计学意义(P=0.)(表)，但各亚型的主要肿瘤部位与OS之间无明显相关性。
基因改变与临床病理特征的关系在JPN队列中，广泛性CNV的数量越多，LGG的预后越差：CNV为0-6和≥7的患者的5年OS分别为79%和56%(P=0.)(图A)。根据分子亚型分层的对数秩检验，广泛性CNV数目在LGG中仍有预后意义(P=0.07)。LGG中广泛性CNV的数量也与组织学分级有关：在所有LGG亚型中，III级肿瘤比II级肿瘤具有更广泛的CNV(图B)。在TCGA队列中，较多的广泛性CNV也与OS降低显著相关：即使在按分子亚型分层的分析中(P=0.)，CNV为0-6和≥7的患者的5年OS分别为7%和9%(P0.)(图C)。
另外，对于星形细胞瘤IDH-突变型和IDH-野生型的LGG患者，而不是少突胶质瘤IDG-mut/p9q-codel，III级肿瘤比II级肿瘤更有可能有更多的广泛性CNV(图D)。接下来评估了体细胞突变的数量和临床病理特征之间的关系。较大数量的体细胞突变与LGG的临床结局显著相关：具有0-34和≥35体细胞突变的患者的5年OS分别为74%和44%(P0.)(图E)，即使在分子亚型分层分析中也是如此(P=0.)。在所有LGG亚型中，它们也与组织学分级有关(图F)。
这些结果表明，较大数量的广泛CNV和体细胞突变可能与更具侵略性的LGG表型相关。
基因改变与总存活率的关系接下来评估了JPN队列中每个WHO亚型中反复发生的基因改变的影响。在单因素分析中，在少突胶质瘤IDH-mut/p9q-codel中，NOTCH突变与不良OS显著相关，在星形细胞瘤IDH-mut中，PIK3R突变和RB通路基因的改变也与不良OS显著相关(图A和B)。在IDH-野生型LGG中，包括TERT启动子和TP53的突变、7p染色体的获得以及0q和4q的丢失在内的5个病变被证明对OS产生负面影响(图C)。调整年龄和世界卫生组织分级后，除了IDH-野生型LGG中TP53突变(P=0.)和4q染色体丢失(P=0.6)外，这些基因改变具有亚型特异性的显著不良预后价值。A-C)。CIC和FUBP突变和ATRX突变分别在少突胶质瘤IDH-mut/p9q-codel和星形细胞瘤IDH-mut中常见，但在JPN队列中对OS无明显影响。
LGG亚型总体生存的多因素建模在IDH-野生型LGG中，7p染色体的获得、0q染色体的丢失和TERT启动子突变之间存在很强的相关性。因此，我们不使用单独的病变作为独立变量，而是将所有3个病变的共存作为分析IDH-野生型LGG的单一变量。我们提取了一些基因改变和临床病理特征作为独立的生存预测因子：少突胶质细胞瘤中NOTCH突变(P=0.)和切除范围(P=0.)；PIK3R突变(P=0.)和RB通路基因改变(P=0.03)；IDH-野生型LGG(P=0.04)和WHO分级(P0.)中7p染色体增益、0q染色体丢失和TERT启动子突变并存(表和图3A、C、E)。
LGG亚型患者的分层研究尽管在TCGA的队列中没有统计学意义，但NOTCH突变和切除范围(部分切除)与JPN少突胶质瘤患者IDH-mut/p9q-codel的不良临床结果独立相关。有这两种危险因素中的一种或两种的患者的生存期明显短于无这两种危险因素的患者(P=0.44)，而星形细胞瘤患者的生存期在JPN(P=0.36)和TCGA队列(P=0.46)中均无显著差异(P=0.05)(图3A和B)。
在来自TCGA的队列中，有一个或多个这些基因改变的患者的预后与来自TCGA的队列中IDH突变的GBM相似(P=0.9)(图3D)。在IDH-野生型LGG中，不仅同时存在7p染色体增益、0q染色体丢失和TERT启动子突变(P=0.)，而且组织学分级(WHOⅢ级)(P=0.06)也是预测预后不良的重要危险因素。组织学Ⅲ级或合并高危遗传损害的IDH-野生型LGG患者(高危组)预后较差：JPN队列的中位数OS为.83岁，TCGA队列的中位数OS为.66岁，仅比TCGA队列中的GBM和IDH-野生型LGG长约6个月(.岁)(图3F)。
相比之下，低风险肿瘤的患者表现出极好的生存率，与IDH突变的LGG患者相似(图3E和F)。
Conclusion在少突胶质瘤中，IDH突变和p/9q共缺失、NOTCH突变和不完全切除与生存期缩短显著相关。
在星形细胞瘤中，IDH突变、PIK3R突变和视网膜母细胞瘤途径基因改变(Rb、CDKNA和CDK4)是预后不良的独立预测因素。
在IDH-野生型LGG中，7p增加、0q丢失、TERT启动子突变和Ⅲ级组织学改变共同预示着预后不良。与其他IDH野生型LGG相比，没有上述任何因素的IDH野生型LGG诊断年龄较小，并且不太可能有胶质母细胞瘤的遗传损害，这表明它们可能代表了不同的生物学亚型。
这些结果在TCGA的队列中得到了很大程度的证实。
Reference:Prognosticrelevanceofgeneticalterationsindiffuselower-gradegliomas
PMID:
DOI:0./neuonc/nox3
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