DrugNews年2月药物
中文编译：阿栗博士
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1抗艾滋病药物AIDS
-吉利德发表新型非催化位点整合酶抑制剂GS-的体内测试数据
-吉利德发现新型的艾滋病毒衣壳抑制剂
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抗肿瘤药物Cancr
-首个p/CBP抑制剂有望用于治疗去势抵抗性前列腺癌
-欧盟批准Rvlimid的新适应症
-FDA批准来那度胺用于多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植后的维持治疗
-新型的口服HSF1通路抑制剂CCT-
3
抗肿瘤免疫疗法Cancr
-欧盟批准第一个单抗生物类似物Truxima上市
-FDA加速批准Opdivo用于治疗转移性尿路上皮癌
4
药物设计和药物释放技术DrugsDsign/Dlivry
-小分子化合物UPC-K-作为新型的p38alpha变构位点抑制剂
5
肌肉骨骼和结缔组织疾病Musculoskltalandconnctivtissus
-欧盟委员会批准Olumiant用于治疗类风湿性关节炎
-加拿大率先批准新药Kvzara上市
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神经系统药物NurologicMdication
-植物种子提取的化合物DHP-可以增强海马突触传递
-FDA批准了马拉松制药的Emflaza用于杜氏肌营养不良症的治疗
抗艾滋病药物
年2月22日，吉利德发表新型非催化位点整合酶抑制剂GS-的体内测试数据
来自吉利德的科学家开发了一类非催化位点整合酶抑制剂（NCINIs）用以低剂量且每日口服一次的方案治疗HIV感染，并测试了其对抗野生型和多突变型的HIV-1整合酶的活性。其中，由先导化合物优化得到的GS-对野生型整合酶的活性为EC50=3.0nM，且对多种突变体也有显著活性（相对于野生型的活性为0.4-1.3倍），对临床分离的HIV-1的抗病毒活性为EC50=0.7nM。病毒学突破测试表明化合物GS-比其先导化合物可以更好的抵抗突变。GS-在大鼠，狗和猴子体内表现出良好的代谢稳定性和药代动力学性质，可每日一次服用或与其他抗病毒药物联合使用。该化合物表现出剂量依赖的尿路上皮细胞毒性（尿道、膀胱和输尿管上皮细胞的空泡化），且在猕猴身上可能会进一步复杂化发展。GS-已申请专利保护（WO）。（Mitchll,M.L.tal.ConfRtrovirussOpportunisticInfct(CROI)(Fb13-16,Sattl),Abst）
图为GS-结构
年2月21日，吉利德发现新型的艾滋病毒衣壳抑制剂
来自吉利德的科学家发现了新型的艾滋病毒衣壳抑制剂可以阻断病毒衣壳的组装。这项历经10年时间的研究所发现的首个抑制剂GS-CA-1对病毒复制的EC50值为pM。该化合物可以影响病毒衣壳的组装并使HIV病毒出现缺陷而丧失感染性。该化合物对主要的靶细胞CD4+T淋巴细胞，巨噬细胞和外周血单核细胞的EC50值分别为60，和pM；相比之下，度鲁特韦（dolutgravir）和阿扎那韦（atazanavir）对上述细胞的活性分别为0，，pM和，8，0pM，而依非韦伦（favirnz）对CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞的EC50值仅为和2pM。该化合物未显示对主要靶细胞或非靶细胞的毒性作用，且可以对抗主要的HIV-1突变。其中，GS-CA-1对外周血单核细胞的活性是临床分离出的15种外周血单核细胞的平均值，证明了其良好的活性和广谱性。GS-CA-1与其他抗病毒药物的不同之处是它可以抑制病毒复制的多个步骤，其对传染性病毒增殖的EC50为pM，对靶细胞感染的EC50为53pM。该化合物的作用模式仍在研究中，但其主要作用方式是影响衣壳核芯的装配且在病毒的逆转录之后和整合之前起作用；随着衣壳核芯的装配失败，病毒核心的进入也被阻断。化合物的抑制结合使衣壳在装配和解体之间互相变化，其结合位点与宿主的核转位因子CPSF6和NUP共用，这一结合位点是高度保守和非多态性的。在大鼠体内，皮下注射30mg/kg可使该化合物的血浆浓度保持其EC95浓度的9倍（11nM）长达10周以上，暗示该化合物可在人体以每月一剂（或更长时间）使用。GS-CA-1对HIV-2也具有一定的活性，但比其HIV-1活性低（EC50=1to2nM）。化合物GS-CA-1已申请专利保护（WO）。（Ts,W.C.tal.ConfRtrovirussOpportunisticInfct(CROI)(Fb13-16,Sattl),Abst38）
图为GS-CA-1结构
抗肿瘤药物年2月28日，首个p/CBP抑制剂有望用于治疗去势抵抗性前列腺癌
CllCntrics的科学家与合作者们开发了一类强效选择性的口服p/CBP溴结构域抑制剂，并测试了其在雄激素受体（AR）及其突变体上的生物活性。该化合物在体外实验中可以下调AR，AR目标基因，AR剪接变异体和c-Myc的表达。其中，化合物CCS-（p/CBPKd=1.3/1.7nM）可以抑制去势抵抗性前列腺癌细胞VCap（IC50=0.mcM）和22Rv1（IC50=0.mcM）的扩散。该化合物可抑制前列腺癌22Rv1移植瘤模型小鼠的肿瘤生长，且在停药后依然保持作用；同时降低了血浆中的前列腺特异性抗原水平。该化合物有望用于治疗去势抵抗性前列腺癌，其进一步作用机理仍在研究中。（Brooks,N.tal.GnitourinCancrsSymp(Fb16-18,Orlando),Abst）
年2月27日，欧盟批准Rvlimid的新适应症
Clgn公司宣布欧盟委员会批准了药物Rvlimid（lnalidomid，来那度胺）作为单一疗法用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在自体造血干细胞移植后的维持治疗。这一新适应症是对现有多发性骨髓瘤联合疗法的扩展，现有疗法仅限于未经自体干细胞移植或之前接受过至少一种治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者。
图为来那度胺结构
年2月23日，FDA批准来那度胺用于多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植后的维持治疗
FDA批准了Clgn公司的药物Rvlimid（lnalidomid，来那度胺）的新适应症，用于多发性骨髓瘤患者在自体造血干细胞移植（HSCT）后的维持治疗，该药成为目前唯一经FDA批准的用于自体造血干细胞移植后治疗的药物。该适应症的批准基于2项总数超过0名患者参与的临床试验，该研究比较了给予来那度胺维持治疗和不维持治疗（对照组）两种方案。CALGB（研究1）在美国进行，是一项有对照组的多中心（47个中心）随机双盲III期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT）；IFM2-02（研究2）是由UnivrsityHospitalofToulous牵头并在法国，比利时和瑞士同时开展的有对照组的多中心（78个中心）随机双盲III期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT），两项研究的主要临床终点均为无进展生存期（PFS）。最新数据表明，研究1的PFS中位数为5.7年，比对照组的1.9年延长了3.8年；研究2的PFS中位数为3.9年，比对照组的2.0年延长了1.9年。个别的研究不足以用来评估总生存期临床终点。一项描述性分析显示，研究1中用药组的中位总生存期为9.3年，对照组为7年；研究2中用药组的中位总生存期为8.8年，对照组为7.3年。临床研究中最常见的3级或4级不良反应（用药组发生率≥20%）为中性粒细胞减少症，血小板减少和白细胞减少。来那度胺由于存在胎儿毒性，孕妇应禁用。该药还会引起患者的深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞和中风，应注意预防血栓形成。接受来那度胺维持治疗的患者中，有7.5%出现了血液第二原发性恶性肿瘤，安慰剂组为3.3%。上月，欧盟委员会对于来那度胺该适应症的批准也给出了乐观的评价（参见汤森路透年1月30日的药物快讯）。（Clgn公司新闻稿）
图为来那度胺结构
年2月2日，新型的口服HSF1通路抑制剂CCT-
来自InstitutofCancrRsarch的研究者们通过HSF1表型筛选发现了一个新型的口服pirin蛋白的双酰胺类配体CCT-作为HSF1通路抑制剂。在体外实验中，CCT-表现出了预期的活性，在细胞内对HSF1介导的HSP72响应的抑制活性为pIC50=7.73（IC50=19nM）。在体内试验中，口服和静脉注射给予BALB/c小鼠5mg/kg的CCT-，药代动力学数据显示其具有较低的血浆清除率（9.2mL/min/kg）和中等的口服生物利用度（39%），5.3小时的半衰期支持每日一剂用药。在人卵巢癌移植瘤模型中，CCT-可使肿瘤重量平均减少64%，并在肿瘤组织中达到nM的药物浓度。pirin蛋白与双酰胺类配体的作用和化合物CCT-在细胞内对HSF1通路的调控方式还在进一步研究中。（Chsman,M.D.tal.JMdChm,60(1):）
图为CCT-结构
抗肿瘤免疫疗法
年2月23日，欧盟批准第一个单抗生物类似物Truxima上市
ClltrionHalthcar公司宣布欧盟委员会批准了Truxima（利妥昔rituximab的生物类似物）上市，用于利妥昔已被批准的所有适应症，包括非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，类风湿性关节炎，肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎。Truxima是全球第一个被批准上市的抗肿瘤单抗生物类似物。欧盟经过对Truxima在类风湿性关节炎和晚期滤泡性淋巴瘤患者的临床试验中的药效，安全性，免疫原性，药理学和药代动力学特性的调查，确认Truxima与rituximab具有一致性。共有超过名患者参与了为期最长为周的上述临床研究。（ClltrionHalthcar公司新闻稿）
年2月3日，FDA加速批准Opdivo用于治疗转移性尿路上皮癌
FDA批准了百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）用于既往已接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，具体为接受含铂化疗期间/化疗后或接受含铂新辅助治疗/辅助治疗后12个月内病情进展的难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌。这一适应症是通过FDA的优先审查资格且基于临床试验的肿瘤缓解率和应答时间而获批的。对此适应症的继续批准可能取决于其在临床试验中所表现的确切治疗效果。此适应症的获批是基于一项名为ChckMat-的开放标签的单臂多中心II期临床研究的数据（ClinicalTrials.gov编号NCT）。在此研究中，例含铂化疗期间/化疗后或接受含铂新辅助治疗/辅助治疗一年内病情进展的铂难治、转移性或不可切除性尿路上皮癌患者接受了每两周一次3mg/kg的注射剂量直至疾病进展或出现不可接受的毒性事件。数据显示，受试者的客观缓解率为19.6%，完全缓解率为2.6%（7/），部分缓解率为17%（46/）。在出现缓解的受试者中，中位应答持续时间为10.3个月（范围从1.9个月到12个月以上），中位起效时间为1.9个月（范围从1.6个月到7.2个月）。在PD-L1表达大于1%的患者组（n=）中，确认的客观缓解率为25.0%，完全缓解率为4.8%，部分缓解率为20.2%。在此研究中54%的患者经历了严重不良事件。发生率高于2%的常见不良事件包括：尿路感染、败血症、腹泻、小肠梗阻和全身健康恶化。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括：疲劳（46%）、骨骼肌疼痛（30%）、恶心（22%）、食欲下降（22%）。由相关不良事件导致的停药率为17%，用药暂停率为46%。此外，还发生了4例由治疗引起肺炎和心血管衰竭所导致的死亡病例。（百时美施贵宝新闻稿）
药物设计和药物释放技术
年2月20日，小分子化合物UPC-K-作为新型的p38alpha变构位点抑制剂
来自AllinkyBiopharma的研究者报道了p38alpha（MAPK家族的一个亚型）的一个新变构抑制位点并发现了一个小分子变构抑制剂UPC-K-。这个新的变构抑制位点是未激活状态的p38alpha-MAPK激活蛋白激酶2（MK2）异源二聚体的接触位点。为了确认这一位点的功能，研究者设计了两段基于MK2与p38alpha作用调控域的多肽并在体外测试了其磷酸化抑制活性，结果显示两段多肽均能抑制由p38alpha激酶介导的MEF2A磷酸化。研究者们进一步利用分子动力学模拟定位了多肽与蛋白的结合位点和这一作用的药效团并进行了虚拟筛选。随后，研究者们发现了小分子抑制剂UPC-K-（IC50=13mcM）。该化合物对p38alpha的突变体Arg()Ala和Arg()Ala的抑制活性相比野生型分别出现了65%和72%的明显下降。此外，数据显示UPC-K-可以同时剂量依赖的抑制p38alpha底物和ATF2蛋白底物，此结果暗示尽管多肽和小分子都结合在了推测的结合位点，但对磷酸化抑制作用的机制可能并不相同。（Gomz-Gutirrz,P.tal.PLoSONE,11(11):）
图为UPC-K-结构
肌肉骨骼和结缔组织疾病
年2月14日，欧盟委员会批准Olumiant用于治疗类风湿性关节炎
欧盟委员会批准了礼来公司的Olumiant（baricitinib，4mg和2mg薄膜衣片）用以治疗对现有的一种或/和多种改善病情抗风湿药物（DMARD）无效或不耐受的成年患者的中到重度类风湿性关节炎。它可作为单一药物使用，也可与甲氨蝶呤联合使用。这是该药的首次获批，也是欧盟首次批准JAK抑制剂用于治疗类风湿性关节炎，这将触发礼来付给Incyt一笔万欧元的里程碑款。在相应的临床试验中，baricitinib对比目前的标准疗法（如甲氨蝶呤和阿达木单抗）显示了显著的优势。该药的III期临床阶段包含了4个完整的临床试验，覆盖了从首次治疗到对TNF抑制剂缺乏响应的大范围类风湿性关节炎成年患者。其中，代号为RA-BEGIN和RA-BEAM临床研究分别比较了baricitinib和甲氨蝶呤与阿达木单抗的治疗效果（ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）。受试者在完成III期研究后可被招募进入一个长期的扩展研究中。Baricitinib在去年也同时向美国和日本提交了治疗类风湿性关节炎的上市申请。（礼来公司新闻稿）
图为Baricitinib结构
年2月1日，加拿大率先批准新药Kvzara上市
加拿大卫生部批准了靶向IL-6受体的单抗Kvzara（sarilumab）用于对一种或多种生物制品或非生物制品的疾病调节性抗风湿药物（DMARDs）不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎的成人患者。Kvzara将很快由赛诺菲健赞公司负责在加拿大上市销售。该药的获批参考了约名患者参与的7个临床试验的研究数据。研究证实Sarilumab表现出了具有临床价值的治疗优势，对名中重度活动性类风湿性关节炎患者显示了减少临床症状，改善身体机能和抑制类风湿性关节炎的影像学发展和结构性破坏的作用。Sarilumab需要和甲氨蝶呤或其他传统DMARDs药物联合用药；若患者对甲氨蝶呤或DMARDs不耐受或有禁忌，Sarilumab也可单独使用。Sarilumab有引起严重感染进而导致住院治疗甚至死亡的风险。临床实验中最为常见的副作用（联合用药发生率超过3%）包括嗜中性白血球减少症（6-10%），丙氨酸转氨酶升高（4-5%），注射部位红斑（3-4%）及上呼吸道感染（3%）。在美国，由于需要向FDA答复有关“FillFinish”过程存在某些缺陷，赛洛菲/再生元计划今年第一季度重新向FDA提交BLA，并有望在第二季度得到批准。在欧洲，Kvzara有望在年末得到EMA的批准。（再生元公司新闻稿；赛洛菲公司新闻稿）
神经系统药物
年2月27日，植物种子提取的化合物DHP-可以增强海马突触传递
DahwaPharmacutical的研究人员测试了通过乙醇提取酸枣（Ziziphusjujubavar.spinosa）种子所得到的化合物DHP-在海马突触传递中的活性，并正在将其开发为治疗阿尔兹海默症的药物。该药的II期临床试验正在招募中（ClinicalTrials.gov编号NCT）。在动物试验中，将DHP-（50mcg/mL）作用于小鼠海马体切片可观测到化合物以浓度依赖方式的通过Schaffr侧支通路显著的增强了海马突触传递，其增强作用可以被广谱的AMPAR受体拮抗剂所抑制，但不能被钙渗透性APMA受体拮抗剂抑制。此外，由DHP引起的海马突触传递增强也可以被MAPK抑制剂，腺苷酸环化酶（AC）抑制剂和蛋白活化激酶（PAK）抑制剂所阻断。后续的研究表明DHP-可以增进动物的物体识别记忆。上述研究表明，DHP-可以通过激活MAPK，AC和PAK以增加突触的AMPA受体传输来增强海马突触传递。（Jo,S.Y.tal.JEthnopharmacol,:16）
年2月10日，FDA批准了马拉松制药的Emflaza用于杜氏肌营养不良症的治疗
FDA批准了马拉松制药的Emflaza（dflazacort，地夫可特）的片剂和口服液两种剂型用于5岁以上且不受基因突变限制的杜氏肌营养不良症（DMD）患者（参见汤森路透年6月15日的药物快讯）。Emflaza是全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物（尽管强的松经常被不按标签使用），也是该药在美国被批准的第一个适应症。Emflaza的获批是基于一项有例受试者参与的临床试验，数据显示dflazacort对比安慰剂可以在12周的时间内显著的增强患者的肌肉力量，并在总计52周的时间内保持对平均肌肉力量的改善。在另一项有29名男性患者参与的长达周的临床研究中，dflazacort对比安慰剂同样显示了对平均肌肉力量显著性改善。FDA授予了该药快速通道权和优先审批权（参见汤森路透年1月21日和年8月11日的药物快讯），并将其认定为孤儿药物（参见汤森路透年8月11日的药物快讯），马拉松医药还获得了一份罕见小儿疾病的优先评审凭证（参见汤森路透年10月8日的药物快讯）。（马拉松医药公司新闻稿；FDA新闻稿；肌肉萎缩症协会新闻稿）
图为Dflazacort结构
延伸阅读：
年1月药物快讯汇总——帮助您及时把握药物研发动态
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