韦格纳肉芽肿诊疗指南
韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis，WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，WG通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿病。该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5～91岁之间发病，但中年人多发，40～50岁是本病的高发年龄，平均年龄为4l岁。各人种均可发病，根据美国GaryS．Hoffma的研究，WG的发病率为每30,～50,人中有1人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料，未经治疗的WG病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。
一、临床表现
WG临床表现多样，可累及多系统。典型的WG有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。
1．一般症状：可以起病缓慢，持续一段时间，也叫表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱，其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。
2．上呼吸道症状：大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续性流涕．而且不断加重。流涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂、鼻出血、唾液中带血丝。鼻窦炎可以较轻，严重者鼻中隔穿孔、鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。
3．下呼吸道症状：肺部受累是WG基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸闲难和呼吸衰竭；有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩诊浊音、呼吸音减低以及湿罗音等体征。因为支气管内膜受累以及瘢痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍。另有30%～40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
4．肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿、红细胞、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一；无肾脏受累者称为局限型WG。应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展再可逐渐发展至肾小球肾炎。
5．眼受累：眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发病状。WG可累及眼的任何区域，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。
6．皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。
7．神经系统：很少有WG患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变基础，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
8．关节病变：关节病变在WG中较为常见，约30%的患者发病时有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。
9．其他：WG也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血。尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以致肉芽肿形成）。
二、诊断要点
WG的诊断时间平均为5～15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到3个月的时间里得出的，10%可长达5～15年才被诊断。为了达到最有效的治疗，WG早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断，上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽。可破坏肺组织，形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。当诊断困难时，有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前，WG的诊断标准采用年美国风湿病学会（ACR）分类标准：①鼻或口腔炎症：痛性或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻腔分泌物；②胸片异常：胸片示结节、固定浸润病灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿（红细胞5个/高倍视野）或出现红细胞管型；④病理性肉芽肿性炎性改变：动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变。符合以上2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。
WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。
三、鉴别诊断
1．显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA）：目前认为MPA为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据．60%～80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示核周型ANCA（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小疱状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。
2．变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome，CSS）：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。
3．淋巴瘤样肉芽肿病（LymphomatoidGranulomatosis）：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病。浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
4．肺出血-肾炎综合征（GoodpastureSyndrome）：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征．抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
5．复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性。活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。
四、预后
目前认为未经治疗的WG患者的预后很差，90%以上的患者在2年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或（和）肾功能衰竭。WG通过用药尤其是糖皮质激素加CTX联合治疗和严密的随诊，能维持长期的缓解。近年来，WG的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去，未经治疗的WG平均生存期是5个月，82%的患者1年内死亡，90%以上的患者2年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。年龄57岁以上、血肌酐升高是预后不良因素。此外，ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速，故早期诊断、早期治疗，力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。
