肾移植受者颅内多发占位性病变你以为你以为
曾医院感染科华山培元学员
医院抗生素研究所
病例简介
女，44岁，浙江人，办公室人员
主诉：右上肢发作性抽搐伴右侧肢体乏力3周。
1.现病史：
.7.2患者无明显诱因出现右上肢抽搐，随后出现意识丧失，不伴双眼上吊、口吐白沫、大小便失禁等。邻居发现唤醒后送医，自觉右侧肢体乏力，查头颅CT示左额顶叶不规则团块低密度影，考虑为颅内占位引发癫痫，予以“丙戊酸钠0.5gqd口服”。
.7.5医院，经完善头颅MR及PET/CT，考虑“颅内多发占位性病变，炎症？肿瘤？”，建议病理活检以明确病因，患者拒绝后出院。住院期间患者仍有右上肢抽搐3次，不伴意识丧失，右侧肢体乏力无明显加剧。
.7.25医院，经MDT门诊讨论后，拟“颅内占位性质待查”收住抗生素科。发病期间，患者无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无皮肤瘀点、瘀斑等。
2.既往史:高血压病史18年，平日服用氨氯地平/阿托伐他汀、缬沙坦降压，血压控制良好。肾移植术后17年，长期口服他克莫司0.25mg早0.5mg晚交替，麦考酚钠mgbid，美卓乐4mgqd。4年前出现移植肾肾功能不全并肾性贫血，肌酐波动于-μmol/L。
3.外院辅助检查：
.7.8头颅MRI：两侧额叶、左侧顶叶、左侧胼胝体压部多发结节；两侧副鼻窦及乳突炎症。
入院检查
1.体格检查
T：37.2℃，P：92次/分，R：20次/分，BP：/88mmHg。神志清，颈软，无抵抗。浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，未闻及罗音，心律齐，未闻及杂音。右上肢近端肌力II级，远端肌力Ⅳ级，右下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
2.实验室检查（.7.26）：
常规：血常规：WBC：10.02x10^9/L，HB：91g，N%：90.9%，L%：4.1%,，PLT：x10^9/L。
血生化全套：尿素氮：26.8mmol/L，肌酐：μmol/L，余肝功能、血电解质、血脂、血糖正常。DIC全套未见异常。全套肿瘤标志物检测：未见异常。
脑脊液相关检查：
腰穿脑脊液压力mmH20，脑脊液生化及常规均未见异常。
感染相关检查：
C反应蛋白：24mg/L；降钙素原：0.15ng/mL；血沉：23mm/h；G实验：阴性；T-SPOT：阴性；GM实验：阴性；乳胶凝集试验：阴性。
EBV-IgG阳性，EBV-DNA：1.23x拷贝数／ml。血寄生虫抗体检查：阴性。传染病四项检查：均阴性。
免疫相关检查：
风湿免疫自身抗体：阴性；自身免疫性脑炎相关抗体：阴性。
3.辅助检查：
7.30头颅增强MR：双侧额顶叶、胼胝体压部多发异常强化，肿瘤可能大，感染不除外；结合临床实验室检查；副鼻窦炎症。(见下图)
初步诊断
1.颅内多发占位性病变性质待查
2.肾移植术后
3.鼻窦炎
4.中耳乳突炎
5.高血压病
6.移植肾功能不全
7.肾性贫血
临床思维
病例特点：患者中年女性，肾移植术后长期口服免疫抑制剂，有鼻窦炎及中耳乳突炎，本次以右上肢发作性抽搐伴偏侧肢体乏力起病，外院影像学提示颅内多发占位性病变，左侧额、顶叶为主。我院影像学示双侧额顶叶、胼胝体压部多发异常强化，肿瘤可能大，感染不除外。查血WBC，CRP，ESR等炎性标志物轻度增高，查T-SPOT，G试验，乳胶凝集试验，GM实验及寄生虫抗体阴性，查肿瘤标志物及风湿自身抗体阴性，对于颅内病灶需作如下考虑：
1.感染性疾病：
a.细菌感染：颅内多发占位性病变，如考虑感染性病变，最常见的还是细菌感染如细菌性脑脓肿。患者存在细菌性脑脓肿常见入侵途径—即经鼻窦及耳（鼻窦炎及中耳乳突炎），外院PET-CT提示：两侧额叶（左侧为著）、左侧顶叶、左侧胼胝体压部多发结节伴代谢增高，炎症病变可能大。患者入院后查血WBC，血中性粒细胞比例及CRP均有轻度升高，细菌性脑脓肿不能除外，可进一步完善相关病原学检查。但本例患者病程中无发热头痛症状，与典型细菌性脑脓肿临床表现不相符合。事实上，临床中满足所有三联征（发热，头痛，神经症状）的经典脑脓肿患者仅占20%，约一半脑脓肿患者的病程中可不出现发热。因此，与患者及家属充分沟通后予经验性抗感染治疗，同时进一步完善相关病原学检查，明确病变性质。
b.结核感染：中枢结核感染患者常合并有其他脏器活动性结核，尤以肺结核为主，患者一般全身状况较差，可出现发热、咳嗽、盗汗、消瘦等表现，头颅影像学结核病灶多为单发，在T1加权上表现为低信号或略低信号，在T2加权上多数信号不均，呈低、等或略高信号。该患者既往无结核病史，肺部影像学检查未见病灶，T-SPOT阴性，目前结核感染依据不充分。
c.真菌感染：对于器官移植受者，需注意真菌引起的感染如曲霉感染及隐球菌感染。本例患者有鼻窦炎病史，而曲霉属是鼻窦常见的定植病原体，因此需考虑中枢神经系统曲霉病，临床上可表现为癫痫发作或局灶性神经系统体征。影像学上则多见弥漫性浸润性改变，晚期则表现为化脓坏死性改变伴肉芽肿形成，患者血GM试验阴性，肺部影像学无典型曲霉感染表现，暂不考虑此诊断。
d.寄生虫感染：寄生虫也是脑部感染的常见的病因之一，最常见的为猪带绦虫、溶组织内阿米巴、日本血吸虫和并殖吸虫等，影像学上可见颅内多发占位性病变，本例中患者长期使用免疫抑制剂，尤需警惕寄生虫感染如弓形虫感染的可能，但患者无生食生饮史，寄生虫抗体检查阴性，血嗜酸性粒细胞及IgE均无明显升高，不支持其诊断。
2.非感染性疾病：
a.肿瘤：颅内肿瘤一般分为原发和继发两大类,可发生于任何年龄，以20—50岁最多见，成人以大脑半球胶质瘤为最多见。其发生部位往往与肿瘤类型有明显关系，临床表现也各不相同，患者肾移植术后，长期服用免疫抑制剂，本身存在免疫异常，是肿瘤发生的高危因素，入院后MR增强影像学特点亦提示肿瘤可能大，最终确诊有待病理活检明确。
b.风湿相关性疾病：如中枢神经系统肉芽肿性血管炎，此病可发生于任何年龄，男女均可发病，急性或亚急性起病，最常见的症状是头痛，约80%的患者出现中枢神经系统损害的症状与体征，可表现为偏瘫、下肢轻截瘫、四肢瘫、偏身感觉障碍、偏盲、抽搐等局灶性脑部损害症状;一般无发热、体重减轻、关节痛等全身性症状，也无累及其他脏器的表现。患者自身抗体阴性，目前风湿科疾病依据不足，对此类疾病脑血管造影有一定的诊断价值。
进一步诊治
入院后患者病情进展加速，渐发展至右侧肢体上下肢肌力0级，遂于8.1予哌拉西林/他唑巴坦4.5givgttq8h经验性抗感染治疗。经与患者及家属充分沟通后请外科会诊后决定行病灶活检。
.8.3神经外科在全麻下行颅内病灶穿刺活检术。
病理：非Hodgkin淋巴瘤，弥漫大B细胞性，non-GCB亚型。
免疫组化：CD20（+），CD79a（+），CD10（-），Bcl-6（+），MUM-1（+），Ki67（50%+），CD34（-），GFAP（-），Olig2（-）
最终诊断
移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD）：原发中枢弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
肾移植术后
鼻窦炎
中耳乳突炎
高血压病
移植肾功能不全
肾性贫血
诊断依据：
患者肾移植术后长期口服免疫抑制剂，以右上肢发作性抽搐伴偏侧肢体乏力起病，影像学提示颅内多发占位，经验性抗菌治疗效果欠佳，查EBV-IgG阳性，EBV-DNA拷贝数升高，行颅内占位穿刺活检病理示非Hodgkin淋巴瘤，弥漫大B细胞性，non-GCB亚型。
因患者家属放弃进一步治疗，返回当地，未继续随访。
经验与总结
此例患者有免疫抑制基础，出现肢体偏瘫及抽搐症状，影像学提示颅内占位性病变，PET-CT提示结节伴代谢增高，倾向于炎症可能性大，且平素有鼻窦炎的基础病史，故门诊以感染性病灶不能除外收入病房进一步明确诊断。入院之初因并无太多感染依据，且患者病情相对平稳，故一开始就并未启动经验性抗感染治疗，而是积极完善检查，寻找可能的病原体。但入院后患者肢体偏瘫症状进展加速，且病原学的标本已完成送检，故选用了对血脑屏障穿透性较好且能覆盖社区常见病原体感染的哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗。通过与患者及家属充分沟通，在神经外科的协助下完成了对病灶的穿刺活检，病理证实，肿瘤进展而非感染性病变引起病情进展加速。
林东昉教授点评
对一名诊治感染病医生来说，感染的诊断永远是第一位的。面对一名患者，要问ta是不是感染病，感染的诊断是否能解释患者的各种表现；感染病得以明确，接下去要了解感染部位在哪儿？何种病原体感染？从而完成完整的感染病诊断。即使有些辅助检查会提示“炎症”“感染”，但必须从患者的症状、体征、辅助检查等各方面综合判断，当有疑问的时候必须常问一个为什么。就本病例而言，之前有大量检查提示肿瘤，虽然本次就诊在本科室就诊，也有一些检查不能完全除外感染病，但始终有很多疑点。积极联合其他科室，必要时取得标本行病理学检查也是重要的方法。追寻本源，就是本病例的意义所在。
拓展阅读
1.移植后淋巴细胞增生性疾病及其发病机制：
移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplantlymphoproliferativedisorders,PTLD)是指发生于实体器官移植或异基因造血干细胞移植后免疫抑制所致的淋巴细胞和浆细胞异常增殖的一组疾病，多于移植后早期发生，是移植最严重的潜在致命性并发症之一，其临床表现各不相同，可由单纯的发热，盗汗，体重减轻，淋巴结肿大到实质脏器浸润性占位性病变[1]。疾病确诊需结合临床表现，实验室检查，影像学检查及组织病理，其中病理活检为金标准。
根据8年WHO分类，PTLD主要有四种基本病理分型，分别是早期病变，多形性PTLD，单形性PTLD和霍奇金淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤样PTLD。本例患者确诊的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBDL）属于单形性PTLD，DLBCL也是单形性PTLD中最常见的疾病类型（80%）。PTLD在不同器官移植患者中的发病率各不相同，在心肺移植的患者中发病率较高，而在肾及骨髓移植患者中的发病率较低[2]。在香港的一项时间跨度超过20年的回顾性多中心研究中，名肾移植受者中有23人发生了PTLD，其中15名为DLBCL[3]。
一般认为，PTLD发病机制与EB病毒感染及免疫抑制剂的使用相关。EB病毒感染导致被感染的B细胞发生多克隆增殖，在免疫功能正常的个体，这些B细胞表达的病毒抗原可刺激T细胞应答，细胞毒性T细胞可以清除受感染的B细胞。而在免疫抑制剂使用的情况下，T细胞功能受损，防御机制削弱，便易引发淋巴细胞增生性疾病[4]。本例患者移植后长期使用免疫抑制剂，入院后查EBV抗体阳性，EBV-DNA拷贝数升高，或可解释发病原因。此外，本例患者是罕见的以原发中枢累及为特点的PTLD（PCNS-PTLD），PCNS-PTLD临床表现及影像学特点缺乏特异性，往往给诊断带来困难。大多数的PCNS-PTLD发生于移植5年后，其中位生存期约4年[5]。
2．PTLD预防及治疗策略
EBV阳性PTLD多发生于移植后第1年，故可对高危患者在移植后初期采取较频繁的监测，随着移植后时间的增加可延长采样监测的间隔时间。必须根据个体情况考虑减少监测频率并且需考虑许多因素，包括：移植物的类型、进行免疫抑制的程度及迄今为止EBV病毒载量的模式。对无并发症的HCT受者的监测可能以移植当日的筛查为起始，最初3个月一周监测1次，而后一月1次持续至少1年。而对无并发症的肾移植受者的监测可能以移植后第1周内的筛查为起始，接下来的3-6个月一月1次，而后每3个月1次直到第1年结束。
由于PTLD的发生与免疫抑制的程度及EBV感染相关，所以PTLD的预防主要依赖于：限制患者暴露于积极的免疫抑制方案，对移植物容受性所需的药物进行快速减量和停药，以及抗病毒预防性治疗。对这些措施的
