克隆性嗜酸粒细胞疾病
PierreNoel
龚旭波叶向军译卢兴国审校
血液嗜酸粒细胞增多的定义为嗜酸粒细胞计数0.45×/L。组织中的嗜酸粒细胞比外周血中丰富得多。在某些患者中，持续的嗜酸粒细胞增多与终末器官损害有关。大多数嗜酸粒细胞持续增多的患者无持续的终末器官损害（表26-8）[10]。
表26-8终末器官损害相关嗜酸粒细胞增多
终末器官
嗜酸粒细胞颗粒蛋白
临床病理表现
心脏
过氧化物酶，嗜酸粒细胞主要碱性蛋白，嗜酸粒细胞阳离子蛋白
缩窄性心包炎，纤维增生性心内膜炎，心内膜心肌纤维化，心肌炎，壁内血栓形成，二尖瓣及三尖瓣返流，冠状动脉血栓
神经系统
嗜酸粒细胞源性神经毒素
多发性单神经炎，下肢轻瘫，中枢神经系统功能障碍，小脑累及，复发性亚急性脑病，脑梗塞，癫痫发作，嗜酸粒细胞性脑膜炎
肺
浸润，纤维化，胸腔积液，肺结节
皮肤
血管性水肿，荨麻疹，丘疹结节病损，黏膜溃疡（口腔和生殖器）
眼
视网膜血管炎，微血栓
胃肠道/肝
腹水，腹泻，胃炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，肝结节
肌肉/关节
破坏性关节炎，积液，关节痛，肌炎
IL-5、IL-3和粒单细胞集落刺激因子（GM-CSF）不但刺激嗜酸粒细胞的生成，而且抑制嗜酸粒细胞凋亡。趋化因子（eotaxin）1、趋化因子2和RANTES（调节活化T细胞表达和分泌的因子）都是趋化性细胞因子，引导嗜酸粒细胞移行到组织。嗜酸粒细胞是由多种细胞因子刺激生成（IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-13、IL-16、TNF-α、TGF-β和RANTES）。嗜酸粒细胞也是阳离子蛋白质的来源，如嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞过氧化物酶、主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞源性神经毒素，和夏科-雷登结晶（溶血磷脂酶）。
当血液中的嗜酸粒细胞计数1.5×/L达6个月以上时，可能有终末器官损害。此时，在无克隆性异常或反应性原因的情况下，可以称为特发性嗜酸粒细胞增多综合征。
表26-9常见嗜酸粒细胞增多的疾病
1.
传染病（蠕虫、原虫、真菌、HIV和HTLV-1）
2.
过敏性疾病（哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、荨麻疹和过敏性药物反应）
3.
呼吸道疾病（过敏性肺炎、Loeffler综合征、过敏性支气管肺曲菌病和热带肺嗜酸粒细胞增多症）
4.
内分泌失调（阿狄森病）
5.
胃肠道疾病（炎性肠病、嗜酸粒细胞性胃肠炎）
6.
皮肤和皮下组织疾病（特应性皮炎、嗜酸性蜂窝组织炎、疥疮、发作性血管性水肿伴嗜酸粒细胞增多、慢性特发性荨麻疹、复发性肉芽肿皮炎和嗜酸粒细胞性筋膜炎）
7.
免疫缺陷综合征
8.
结缔组织病(Churg-Strauss和皮肤坏死性嗜酸粒细胞血管炎)
9.
肿瘤(淋巴瘤、急性T淋巴细胞白血病、T细胞淋巴组织增生性疾病和实体肿瘤)
10.
髓细胞白血病和骨髓增殖性肿瘤（急性嗜酸粒细胞白血病、粒单细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多、慢性粒单细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多和慢性粒细胞白血病）
11.
特发性嗜酸粒细胞增多综合征
12.
细胞因子增多(白介素2和粒细胞巨噬细胞集落生长因子)
13.
L-色氨酸和毒油综合征
HIV为人类免疫缺陷病毒;HTLV-1为人类T细胞白血病病毒
蠕虫感染是世界范围内最常见的嗜酸粒细胞增多的原因，遗传性过敏症则是工业化国家中最常见的原因。克隆性嗜酸粒细胞疾病只占所有嗜酸粒细胞增多症病例的一小部分（表26-9）。
无论是反应性还是克隆性的持续性嗜酸粒细胞增多，都可导致终末器官损害。在决定是否发生终末器官损害中发挥作用的因素目前还不清楚。嗜酸粒细胞增多患者的检查受患者的地理来源和旅行史的影响。除连续检查粪便虫卵和寄生虫外，可能还需要地方性相关血清学检查以及偶尔的组织活检。在无传染性或反应性引起嗜酸粒细胞增多证据的患者中需要调查有无克隆性嗜酸粒细胞疾病。克隆性嗜酸粒细胞疾病，可细分为①克隆性T细胞疾病；②克隆性髓细胞疾病；③怀疑有克隆形成能力，但不能证明的疾病（特发性嗜酸粒细胞增多综合征，IHES）。由于诊断工具的改进，归类为IHES的患者人数正在减少（表26-10）。
可以通过女性杂合子的纯化嗜酸粒细胞表达单种葡萄糖-6-磷酸脱氢酶异构酶来证明嗜酸粒细胞的克隆性。聚合酶链反应扩增人类雄激素受体基因位点（HUMARA），也可以用来证明女性患者中嗜酸粒细胞的克隆性。肾母细胞瘤基因表达分析已经在男性和女性中用来区分反应性与克隆性嗜酸粒细胞疾病。
表26-10克隆性高嗜酸粒细胞疾病
克隆性T细胞疾病：
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急性T淋巴细胞白血病
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T细胞淋巴瘤
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异常T细胞克隆(CD3+CD4+CD8-,CD3+CD4-CD8+,CD3+CD4-CD8-,CD3-CD4+)
克隆性髓系疾病：
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急性髓细胞白血病(AMLM2伴嗜酸粒细胞增多,M4Eo伴inv(16)(p13;q22),t(16;16)(p13;q22)
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慢性粒单细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多
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骨髓增殖性肿瘤伴嗜酸粒细胞多（真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病、特发性血小板增多症、原因不明的骨髓化生）
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系统性肥大细胞病伴嗜酸粒细胞增多
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FIP1L1-PDGFRα高嗜酸粒细胞综合征
克隆性高嗜酸粒细胞疾病：
怀疑克隆性高嗜酸粒细胞疾病的评估应包括以下项目：
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CBC（细胞分类和外周血涂片形态学检查）
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生化全套
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血清IgE
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维生素B12
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血清类胰蛋白酶（在肥大细胞病伴嗜酸粒细胞增多和骨髓增殖变异型FIP1L1-PDGFRα高嗜酸粒细胞疾病中升高）
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外周血流式细胞分析（用于识别异常的T淋巴细胞群）
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T细胞受体（β或γ）基因重排
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HIV血清学
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胸部、腹部和骨盆CT扫描
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骨髓涂片和活检（包括切片网硬蛋白和类胰蛋白酶染色）
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骨髓细胞遗传学
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PCR检测FIP1L1-PDGFRA融合基因和（或）荧光原位杂交检测CHIC2
AML为急性髓细胞白血病;CBC为全血细胞计数;HIV为人类免疫缺陷病毒;IgE为免疫球蛋白E;PCR为聚合酶链反应
一、T细胞克隆性疾病
已证明在克隆性和反应性嗜酸粒细胞增多疾病中，都有TH2淋巴细胞生成过多的IL-5。在25％的克隆性嗜酸粒细胞增多疾病中发现有T淋巴细胞的异常克隆。异常表型具有异质性（CD3+CD4+CD8-，CD3+CD4-CD8+，CD3+CD4-CD8-，CD3-CD4+）。在大多病例中，伴有CD25和HLA-DR表达的活化T细胞表型。在50％的病例中，可以发现T细胞受体β或γ基因克隆性重排。在这些患者中一部分可发展为T细胞淋巴瘤。
异常的CD4+CD3-T细胞产生高水平的IL-5、IL-4、IL-13，患者常出现皮肤表现，无严重的终末器官损害，并有IgE水平升高和多克隆高丙种球蛋白血症。
异常的T细胞克隆患者的最佳治疗仍不清楚。皮质类固醇已获得一些反应。α干扰素在体外对克隆性CD4+CD3-细胞群有抗凋亡作用，并可增加淋巴瘤转化的风险。在这些疾病中，环孢菌素和2-氯脱氧腺苷的治疗作用正在接受评估。
二、急性白血病
急性嗜酸粒细胞白血病是罕见的。抗氰化物的过氧化物酶，可以用来鉴定原始嗜酸粒细胞。在M2型急性髓细胞白血病（AML）伴嗜酸粒细胞增多时，嗜酸粒细胞的形态有异常。粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多（M4-Eo）伴有inv(16)(p13;q22)和t(16;16)(p13;q22)。核心结合因子β是一种位于16q22的转录因子而平滑肌肌球蛋白重链则位于16p13。在M4Eo中嗜酸粒细胞往往有病态造血形态。
三、慢性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多
慢性粒单核细胞白血病（CMML）伴嗜酸粒细胞增多（CMML-Eo）的两个主要亚型分别涉及血小板源生生长因子受体β（PDGFRβ）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）。在这两种亚型中,融合癌蛋白被持续激活并能激活下游刺激物和抗凋亡途径。
CMML-Eo分为PDGFR-β和FGFR1两个亚型。
（一）PDGFRβ亚型：50~60岁年龄；男性居多（90％）；单核细胞增多，嗜酸粒细胞增多，脾肿大；伊马替尼反应；t(5;12)(q33;p13)ETV6-PDGFRβ,t(5;7)(q33;q11.2)HIP1-PDGFRβ,t(5;10)(q33;q21)H4/D10S-PDGFRβ,t(5;17)(q33;p13)Rabaptin5-PDGFRβ。
（二）FGFR1亚型：中位年龄32岁；男：女比例（1.5:1）；伴有（B和T）原始淋巴细胞淋巴瘤转化；对伊马替尼无反应；t(8;13)(p11;p12)ZNF-FGFR1,t(8;9)(p12;q32-34)FAN-FGFR1,t(6;8)(q27;p12)FOP-FGFR1。
四、FIP1L1-PDGFRα高嗜酸粒细胞性疾病
FIP1L1-PDGFRα是一种持续性激活的酪氨酸激酶，在一例伴染色体4q12间隙性缺失的高嗜酸粒细胞综合征患者中被首次描述。高嗜酸粒细胞性疾病中的FIP1L1-PDGFRα可被伊马替尼抑制，而且对此的抑制（每天mg）比对慢性粒细胞白血病的BCR-ABL更为敏感(每天至mg）。绝大多数FIP1L1-PDGFRα患者用伊马替尼初始治疗3周内获得临床缓解。这些患者尚无长期随访资料。治疗的最佳剂量和时间还有待确定。对伊马替尼的抵抗与PDGFRα基因中T突变相关；与BCR-ABL中的T突变的位置相同，该突变也发生在位于PDGFRα的三磷酸腺苷（ATP）结合区内[11,12]。
与FIPL1-PDGFRα融合酪氨酸激酶相关的嗜酸粒细胞增多综合征骨髓增殖变异型的特征是血清类胰蛋白酶水平升高，骨髓中不典型肥大细胞增多和组织纤维化。所有用伊马替尼治疗（每天至mg）的患者在初始治疗4~8周内均见临床改善，嗜酸粒细胞增多消失，骨髓纤维化、细胞过多逆转，骨髓梭形肥大细胞消失。在大多数患者中发生分子学缓解。治疗不能改变心脏功能障碍，表明在心脏功能障碍之前的早期初始治疗可能更可取。
五、克隆性高嗜酸粒细胞性疾病的治疗
嗜酸粒细胞增多症治疗的目的是减少嗜酸粒细胞数和防止终末器官损害。在开始治疗之前必须对患者进行全面评估。在FIPL1-PDGFRα融合蛋白相关高嗜酸粒细胞性疾病以及PDGFRβ融合蛋白相关CMML-Eo中伊马替尼是首选的治疗药物。α干扰素用于特发性嗜酸粒细胞增多综合征激素耐药患者，但对一些有克隆性T细胞疾病的患者，它可增加淋巴瘤转化的发生率。
在特发性嗜酸粒细胞增多症患者中，不能发现持续性激活的酪氨酸激酶；皮质激素为一线治疗。皮质激素和环孢菌素均会抑制IL-2基因的转录因子NF-AT和AP-1以及抑制由外周血淋巴细胞产生的IL-5。环孢菌素和2-氯脱氧腺苷（2-CDA）可用于减少长期类固醇治疗的副作用。羟基脲和α干扰素已用于激素耐药患者。在无FIP1L1-PDGFRα融合蛋白的患者中，伊马替尼作为一线治疗的作用仍不清楚。同种异基因移植已被用于耐药且进行性加重的患者。
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