年肾脏病学临床研究进展
DOI：10．/cma．j．issn．-．．01．
基金项目：江苏省医学创新团队（CXTDA）
作者单位：南京医院（医院）肾内科
通信作者：张波，Email:zhangbo
jsph.org.cn本文对年肾脏病学临床研究的重要进展作综述总结，主要包括原发性肾小球疾病（IgA肾病、膜性肾病）及继发性肾小球疾病（糖尿病肾病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损害、血液系统疾病相关肾损害）、急性肾损伤、慢性肾脏病矿物质和骨异常。这些进展对疾病诊断、预后判断及治疗指导方面将给临床工作带来很大帮助。
临床研究;原发性肾小球疾病;继发性肾小球疾病;急性肾损伤;慢性肾脏病矿物质和骨异常
年是特殊的一年，新冠疫情给广大科研工作者带来了很大的困难，但是在全球科研工作者的共同努力下，仍有不少指南、共识和临床试验报告相继出炉。我们通过PubMed以相关疾病作为关键词检索，选取中国科学院SCI期刊分区1区杂志年发表的肾脏病学临床研究进行了总结。
一、IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN）
IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，一直作为引起青年人慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）和肾衰竭最常见原因。到目前为止，IgAN仍缺乏有效的分子标记物，其治疗也尚存在争议。
1.小动脉C4d染色在IgAN中的作用:IgAN活检中补体沉积的血管病变也与疾病进展有关。研究显示17%的原发性IgAN患者肾组织小动脉检测到了C4d，C4d与平均动脉压(meanarterialpressure，MAP)、动脉内膜纤维化和慢性微血管病变有关。在矫正了基线肾小球滤过率（eGFR）、MAP和新月体等因素后C4d仍然与进展性肾脏疾病显著相关［1］。
2.IgAN患者持续性血尿和肾脏疾病进展:研究者纳入了例IgAN患者，中位随访时间为45个月。评估全自动尿液分析仪和由熟练检验员进行的尿沉渣检查对新鲜尿液中的镜下血尿两种方法对肾脏预后的判断价值。结果显示随访期间随时间变化的血尿是肾病进展事件的独立危险因素。诊断后6个月内血尿的缓解与显著降低与肾病进展事件发生率相关。在持续性蛋白尿患者中，血尿水平与肾脏疾病进展独立相关，而血尿缓解与IgAN患者肾脏转归的改善有关［2］。
3.炎症性肠病在IgAN患者中常见，并可预测终末期肾脏病（end-stagekidneydisease，ESKD）的进展:一项基于瑞典人群的队列研究中，研究者比较了年至年间例IgA肾病患者和例对照组，中位随访时间为12.6年。研究目标是评估IgA肾病组例(4.95%)和对照组例(1.65%)出现炎症性肠病及其与肾病进展的相关性。回归分析表明炎症性肠病与IgAN患者ESKD风险增加相关［3］。
4.IgAN预测工具对IgAN治疗的决策影响:对合并有大量蛋白尿IgAN患者进行的随机对照Stop-IgAN研究显示，对症支持治疗联合免疫抑制剂的方案并未对高加索人肾功能降低额外获益。随后长达十年的随访中，经过调整的主要肾脏结局终点，未能发现单独接受支持治疗和支持治疗联合免疫抑制剂的IgAN患者的主要临床结果存在差异［4］。
国际IgAN预测工具中的个体化风险目前已经成为治疗决策的重要辅助工具，该综合预测模型较目前指南推荐的单项指标（持续蛋白尿1g/d）对于预测激素治疗效果更有价值［5］。我国研究则显示预测工具具有较好的临床实用性［6］。
二、膜性肾病
1.膜性肾病发病机制的新发现:继磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor,PLA2R）、含I型血小板域蛋白7A（thrombospondintypeⅠdomaincontainingprotein7A，THSD7A）、外泌素1/外泌素2（exostosin1/exostosin2,EXT1/EXT2）等膜性肾病相关抗原的发现，今年一项发表于KidneyInt.杂志的研究报道了神经表皮生长因子样1蛋白(neuralepidermalgrowthfactor-like1protein，NELL-1)可解释部分PLA2R阴性的膜性肾病发病［7］。也有学者报告Semaphorin3B相关膜性肾病可能是儿童膜性肾病的独特亚型［8］。东亚和欧洲原发性膜性肾病患者全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy,GWAS）研究也揭示了地域差异的遗传学位点不同［9］。
2.PLA2R1抗体——抗原扩展表位和总抗体水平:PLA2R1抗体表位区域的临床价值尚不清楚，一项前瞻性队列研究中发现，所有PLA2R1相关膜性肾病患者在诊断时都能在PLA2R1的N和C末端至少识别出两个表位区域，这与PLA2R1“表位扩散”决定膜性肾病预后的假设相矛盾。总的抗PLA2R1抗体水平，而不是诊断时的抗原表位，与患者的临床结局相关［10］。
3.利妥昔单抗（rituximab,RTX）、钙调神经酶抑制剂（calcineurininhibitor，CNI）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）的选择:年RTX治疗膜性肾病的第一个多中心随机对照试验（membranousnephropathytrialofrituximab,MENTOR）研究结果发现与CNI组相比，RTX组肾病综合征的缓解率更高且更为持久。年KDIGO草案中提出RTX可作为部分膜性肾病患者的一线治疗。对于复发患者治疗方案的选择中，RTX也可以作为传统免疫抑制剂治疗失败时的选择之一。但STARMEN研究［11］提示激素和CTX周期交替治疗原发性膜性肾病优于他克莫司和RTX序贯治疗，生物制剂的探索仍待持续。
三、糖尿病肾病
1.1型糖尿病患者别嘌呤醇降低血清尿酸对肾脏预后的影响:高血尿酸水平与糖尿病肾病风险增加有关。既往小样本研究提示使用别嘌呤醇降低血清尿酸水平可减缓1型糖尿病和早期至中期糖尿病肾病患者eGFR的降低。但在大样本双盲试验中，为期3年的观察并未发现别嘌呤醇降低尿酸对肾脏预后有益的证据［12］。
2.CREDENCE试验的贡献:CREDENCE试验［13］证实卡格列净显著降低了主要复合终点（终末期肾病，血清肌酐加倍，或肾、心血管死亡）的风险和不包括心血管死亡和主要不良心血管事件的肾复合终点的风险。事后分析［14］显示，卡格列净可降低2型糖尿病和慢性肾病患者贫血相关结局的风险，包括促红细胞生成素的使用。
3.DKD进展的影响因素［15］:PRIORITY研究显示，在2型糖尿病和正常白蛋白尿患者中，螺内酯不能阻止高危患者进展为微量白蛋白尿。ACCORD研究显示非蛋白尿性CKD患者的eGFR下降速度比其他组慢，但这些患者的死亡风险和主要心血管事件风险仍高于无CKD者。在CKD和2型糖尿病患者的短期试验中，非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂Finerenone可降低蛋白尿，并可降低CKD进展和心血管事件的风险。
四、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN）
年中国系统性红斑狼疮诊疗指南以及年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏透析移植协会的LN指南均对其诊治进行了更新，指南一致推荐LN诱导缓解的目标是治疗12个月内达到临床完全缓解。年KDIGO指南草案在强调提高完全缓解率的同时，也指出患者的不良预后事件更多与药物尤其是糖皮质激素的不良反应相关。
1.基于重复肾活检的维持期免疫治疗管理可以降低LN的复发率:一项前瞻性队列研究纳入75例增生性LN，在维持治疗期间根据重复肾脏活检结果决定是否行免疫抑制治疗。重复肾脏活检前至少保持了12个月的临床缓解。如果活检结果显示活动指数为零维持治疗被终止，如果活检结果显示活动指数≥1继续进行维持治疗。研究显示LN复发率为1.5人/年，明显低于报道的复发率。基线临床参数（血清肌酐、蛋白尿）和血清学参数(补体C3、C4和抗dsDNA)并不能预测活动指数或LN复发［16］。
2.他克莫司（tacrolimus，TAC）作为诱导治疗药物不劣于霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）:活动性LN患者接受MMF或TAC联合大剂量泼尼松龙治疗。6个月时治疗有效的患者转换为硫唑嘌呤（AZA）。评估10年的临床预后（肾脏复发、肾功能下降和死亡率）。研究共纳入例患者，MMF和TAC治疗的患者完全肾缓解率相似。长期随访显示TAC作为LN的诱导治疗不劣于MMF［17］。需要注意的是药物反应有种族差异，此研究人群为中国香港LN人群。
3.新型生物制剂在LN中的应用:BLISS-LN研究是在前期BLISS-52、BLISS-76和BLISS东北亚研究基础上进一步探讨贝利尤单抗治疗LN患者的有效性与安全性。研究表明在充分的标准治疗基础上，给予LN患者贝利尤单抗仍能带来额外获益［18］。CALIBRATE研究表明，与单独的B细胞耗竭相比，贝利尤单抗联合RTX和CTX是安全的，但并没有改善临床疗效［19］。
五、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis，AAV）肾损害
对于AAV而言，RTX的B细胞耗竭疗法彻底改变了难治性和复发性疾病的治疗方式，可以替代CTX用于诱导缓解。新型生物制剂也已经探索用于减少糖皮质激素在AAV诱导期的应用以减少激素相关的副作用。AAV治疗方法的选择取决于许多因素，包括患者年龄、AAV严重程度、ANCA特异性、肾功能、肉芽肿性病变的存在等。新出现的治疗方案，即补体5a受体抑制剂（avacopan）可能导致实施更安全、无类固醇的缓解诱导和维持方案。
1.RTX和血浆置换（plasmaexchange，PLEX）在AAV合并严重肾脏疾病中的疗效:RAVE和RITUXVAS研究已经证实RTXB细胞耗竭疗法是CTX的有效替代方法，但基于AAV合并严重肾脏受累患者的治疗方法较少。该项回顾性研究探讨RTX、CTX和PLEX对其的疗效。研究发现RTX在6个月的缓解诱导方面可与CTX媲美，但加用PLEX对6个月的缓解率无益处，ESKD缓解率、死亡率、生存率无差异。该研究和PEXIVAS研究结果类似，PLEX添加到标准缓解治疗中并未显示出对远期生存的任何益处［20］。
2.PEXIVAS研究证实PLEX不能降低严重AAV患者的死亡风险:PEXIVAS研究发现严重AAV［eGFR50ml/(min·1.73m2）］或肺出血患者，标准剂量和小剂量糖皮质激素组之间的疗效没有差异，血浆置换不能降低严重抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者的死亡风险。在肺出血的亚组分析中也没有额外获益。这一重要研究结果和既往MEPEX研究结果相佐，但其对临床减少口服激素剂量的价值不言而喻［21］。
3.RTX在血管炎维持缓解治疗中的地位:MAINRITSAN研究发现，RTX固定间隔重复给药在预防复发方面比硫唑嘌呤更有效，但RTX减停后进行的随访观察发现复发速度加快，而RTX的最佳用药持续时间及生物标志物ANCA或CD19计数的作用仍存在争议。MAINRITSAN3研究结果表明与标准维持治疗相比，一年两次输注RTX超过18个月的延长治疗与AAV复发率较低相关［22］。
六、血液系统疾病相关肾损害
1.具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病的新认知:国内学者总结了经肾活检证实的例具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS)患者［23］。77%的MGRS患者肾活检提示淀粉样变，9.6%为单克隆免疫球蛋白沉积病，5.3%为增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积。低eGFR、低血压，以及心脏受累被确定为淀粉样蛋白患ESKD独立的危险因素。Nasr等［24］第一次描述了仅单克隆免疫球蛋白轻链沉积的增生性肾小球病。临床表现为肾炎或肾病综合征，表现为潜在肾脏意义的单克隆性血液病及多发性骨髓瘤。免疫荧光显示沉积物局限于肾小球，由限制性轻链(kappa占71%)和C3组成，电镜显示颗粒状，分布于内皮下、系膜区和上皮下。肾脏应答依赖于血液学应答。
2.多发性骨髓瘤肾损伤的影响因素:Royal等［25］回顾性分析了来自欧洲和北美10个中心的例经活检证实的管型肾病患者。年龄、β2-微球蛋白、良好的血液应答、皮质管型数量/mm2和间质纤维化/小管萎缩(interstitialfibrosis/tubularatrophy，IFTA)程度与eGFR独立相关，且独立于血液学应答。Yadav等［26］发现诊断时血清游离轻链水平与肾功能恢复或总体生存率均无相关性，但血清游离轻链mg/L提示管型肾病进展。Song等［27］证实在伴有严重肾损伤需要透析治疗的初诊多发性骨髓瘤患者中，诊断时低血清β2-微球蛋白水平，低游离轻链水平，能达到部分缓解以上。此外，较短的肾脏病病史提示更容易摆脱透析。
3.单克隆免疫球蛋白病的治疗新方法:硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VDR)是新诊断多发性骨髓瘤的标准治疗方法。卡非佐米（carfilzomib）联合来那度胺和地塞米松(KRD)在2期临床试验中显示出了良好的疗效。对于未考虑立即行自体干细胞移植(ASCT)的骨髓瘤患者，Kumar等［28］的KRD方案与VRD方案相比，并没有改善新诊断的多发性骨髓瘤患者存活期且毒性更大。Ball等［29］对卡非佐米进行了荟萃分析，结果发现接受卡非佐米治疗方案的患者肾毒性风险明显更高。Roussel等［30］研究发现使用达雷木单抗（daratumumab）在既往接受过轻链型淀粉样变治疗的患者中，47.5％达到至少非常好的部分应答(dFLC40mg/L)，2年总生存率为74%，具有快速血液学应答和良好的安全性。
七、急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）
1.AKI和COVID-19:研究显示超过20%的COVID-19住院患者和超过50%收住ICU的重症患者会发生AKI，近一半的患者出院时肾功能无法恢复到基线水平［31-32］。有20%的重症患者需要接受肾脏替代治疗，其中近三分之一患者出院时无法摆脱血液透析［33］。大规模回顾性研究发现COVID-19相关AKI患者死亡率是没有合并AKI患者的3倍［34］。我国的一项前瞻性队列研究显示COVID-19患者入院时肾脏疾病的患病率很高，住院期间AKI的发生率很高，并且与院内死亡率相关［35］。鉴于COVID-19相关AKI导致的严重不良预后，中华医学会肾脏病学分会和急性透析质量倡议工作组（ADQI）相继出台关于COVID-19相关AKI的专家共识［36-37］。
2.AKI和药物:一项前瞻性队列研究随访了例住院患者出院后使用ACEI/ARB情况，住院期间发生AKI的患者出院后再次使用ACEI/ARB并没有增加AKI复发风险。出院后ACEI/ARB使用与否和全因死亡率、肾功能进展和心衰住院无明显差异［38］。一项前瞻性研究共纳入例使用袢利尿剂的心衰患者，在长达个月的随访期内，18.9%的患者合用了螺内酯，合用螺内酯会增加高钾血症和AKI的发生率［39］。一项多中心、前瞻性队列研究共纳入了家医院接受胃肠手术患者，评估术后早期使用非甾体类抗炎药（术后3d内）和AKI发生的关系。结果显示两者无明显相关性［40］。一项回顾性队列研究，纳入约5万例进行了长达近3年的随访，其中12.3%的患者使用了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT-2）抑制剂。结果发现相较于使用传统的降糖药物，SGLT-2抑制剂并没有显著增加AKI的发生率［41］。一篇纳入22篇RCT研究共例肿瘤患者的Meta分析结果显示免疫检查点抑制剂相较于传统化疗并没有显著增加AKI风险［42］。
因非霍奇金淋巴瘤接受嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cell,CAR-T）免疫疗法的患者，细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome,CRS）发生率为78.3%，CAR-T治疗后d内累计AKI发生率为30%，其中2~3级AKI的发生率为8.7%［43］。另一项弥漫性大B细胞淋巴瘤接受CAR-T治疗患者的研究表明，AKI发生率为19%［44］。在这两项研究中，大多数患者（80%）接受Axicabtageneciloleucel治疗，这种CAR-T具有T细胞快速扩增和大量炎症细胞因子分泌的特点，因此，CRS的发生率较高。另一种CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel具有较低的炎症反应和毒副作用，近期有研究表明，接受Tisagenlecleucel治疗的37例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者CRS发生率为51%，AKI的发生率为5%［45］。
造影剂相关急性肾损伤（contrast-associatedacutekidneyinjury,CA-AKI）患者发生严重不良预后的风险增加，PRESERVE研究发现，虽然CA-AKI与90d不良预后相关，但具有显著临床意义的CA-AKI的发生率仅占1.2%，CA-AKI并非介导造影前eGFR和不良预后之间的主要因素［46］。
八、慢性肾脏病矿物质与骨异常（chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD-MBD）
新型静脉注射拟钙剂Etelcalcetide治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进（secondaryhyperparathyroidism,SHPT）的前瞻性随机临床试验（DUET试验）已获发表。该项多中心非盲平行组研表明，Etelcalcetide可以较好的控制维持性血液透析的SHPT患者的全段甲状旁腺素（intactparathyroidhormone,iPTH)，联合活性维生素D治疗有助于纠正低钙血症的发生，联合口服钙剂有助于高磷血症的控制［47］。
硫代硫酸钠(sodiumthiosulphate,NaTS)评估对血液透析患者心血管钙化进展的研究表明，NaTS治疗是不发生新的心脏瓣膜钙化的唯一预测因素，它对髂动脉和心脏瓣膜的钙化进程有积极的影响［48］。CALIPSO研究显示，羟基磷灰石结晶的选择性抑制剂SNF显著减轻了终末期肾病血液透析患者的冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化的进展［49］。
参考文献（略）
张承宁,张波,毛慧娟,等.年肾脏病学临床研究进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，10(1)：14-19.
来源：肾病研究电子
