综述MiT家族易位性肾细胞癌研究进展
第四版泌尿系统肿瘤分类中MiT家族易位性肾细胞癌涉及MiT转录因子家族两个成员（TFE3和TFEB基因）与不同的基因发生融合。Xp11易位相关肾细胞癌是TFE3基因与不同的伙伴基因发生融合，t（6；11）易位性肾细胞癌是MALAT1-TFEB基因发生融合。最初认为它们是发生于儿童的肿瘤。随着研究进展，逐渐发现该类肿瘤在成人也可见。90年代，在Xp11肾细胞癌中，ASPL、PRCC和SFPQ（PSF）是最早认识的TFE3伙伴基因。近年来，许多其他的伙伴基因被鉴定出来，并具有广泛的形态学谱。因此，基于组织学的诊断可能具有挑战性，鉴别诊断包括最常见的肾细胞肿瘤和纯上皮样PEComa/上皮样血管平滑肌脂肪瘤。在过去的几十年里，人们已经做了很多努力来确定免疫组化标记物，以达到正确的诊断。到目前为止，PAX8、组织蛋白酶K和黑素生成标记物是最有用的指标。然而，诊断需要证明染色体重排，荧光原位杂交（FISH）被认为是金标准。Xp11易位性肾细胞癌的预后不一，一些患者存活了数十年，另一些患者死于疾病进展期。尽管大多数t（6；11）肾细胞癌的临床进程缓慢，但少数已发表的病例显示具有侵袭性行为。近年来，TFEB扩增的肾细胞癌被认为与t（6；11）肾细胞癌有关。这些肿瘤似乎与更具侵袭性的临床过程有关。对于MiT家族易位性肾细胞癌的侵袭性病例，最佳的治疗方案仍有待确定；然而，新的靶点治疗似乎是有希望的，寻找预测性标记物是必须的。
一、Xp11易位相关肾细胞癌
Xp11易位相关肾细胞癌是肾细胞癌的一个独特亚型，其特征是位于Xp11.2染色体上的TFE3基因与以下基因发生融合：t（X；1）（p11.2；q21.2）融合基因TFE3-PRCC、t（X；17）（p11.2；q25）融合基因TFE3-ASPL（ASPSCR1）、t（X；1）（p11.2；p34）融合基因TFE3-SFPQ（PSF）、t（X；17）（p11.2；q23）融合基因TFE3-CLTC、t（x；3）（p11.2；q21）融合基因TFE3-PARP14、t（X；10）（11.2；q23）融合基因TFE3-未知基因、t（X；17）（p11.2；q21.33）融合基因TFE3-LUC7L3、t（X；19）（p11.2；q13.3）融合基因TFE3-KHSRP、t（X；17）（p11.2；p13）融合基因TFE3-DVL2、t（X；22）（p11.2；q11.21）融合基因TFE3-MED15、t（X；6）（p11.2；q25.3）融合基因TFE3-ARIDB、t（X；5）（p11.2；q31.2）融合基因TFE3-MATR3、t（X；1）（p11.2；p31.1）融合基因TFE3-FUBP1、t（X；11）（p11.2；q13.1）融合基因TFE3-NEAT1、t（X；10）（p11.2；q22.2）融合基因TFE3-KAT6B、inv（X）（p11.2；q12）融合基因TFE3-NONO、inv（X）（p11.2；p11.3）融合基因TFE3-RBM10、inv（X）（p11.23；p11.23）融合基因TFE3-GRIPAP1。三种最常见的Xp11易位肾细胞癌是那些携带t（X；1）（p11.2；q21）/PRCC-TFE3融合基因，t（X；17）（p11.2；q25）/ASPL-TFE3融合基因，以及t（X；1）（p11.2；p34）/SFPQ（PSF）-TFE3融合基因。有趣的是，t（X；17）肾细胞癌和腺泡状软组织肉瘤含有相同的ASPL-TFE3融合基因。然而，t（X；17）肾细胞癌是平衡易位，腺泡状软组织肉瘤是不平衡易位，这可能解释了临床和形态学上的差异。嵌合体TFE3融合蛋白（chimericTFE3fusionproteins）的功能也不同，这可能解释了在肾细胞癌这个实体肿瘤中观察到的不同组织学特征。
（1）临床特征
Xp11易位性肾细胞癌占儿童肾细胞癌的20～75%和成人肾细胞癌（不包括18岁以下的患者）的1～4%，平均发病年龄为40岁。Xp11易位性肾细胞癌在成人中的发病率可能被低估，这可能与更常见的成人肾细胞癌亚型如透明细胞癌和乳头状肾细胞癌的形态学重叠有关。文献中描述的例经基因证实的Xp11易位性肾细胞癌，女性占优势（F:M比，1.6:1）。临床上，没有典型的特征。与其他肾细胞癌一样，大约三分之一的肿瘤是无症状的，通常是偶然发现的。以前暴露于细胞毒性化疗已被报告为一个危险因素。
（2）病理学特征
大体上，Xp11易位性肾细胞癌通常表现为以黄褐色切面为特征的孤立性皮质肿块，伴有出血和坏死灶，偶尔伴有局灶性囊性变性。虽然Xp11易位性肾细胞癌没有特异性的大体表现，但与透明细胞性肾细胞癌的大体特征并不相同。透明细胞性肾细胞癌典型者为从肾皮质突出的球形肿瘤。与周围境界清楚，具有假性包膜，弥漫浸润肾脏不常见。肿瘤大小不等，直径从1.8cm到21cm。典型者切面呈金黄色，出血、坏死和囊性变常见，可见钙化和骨化。
显微镜下，Xp11易位性肾细胞癌具有异质性的结构和细胞学特征，最有特征性的形态表现是由上皮样透明细胞和大量砂粒体组成的乳头状肿瘤，也可见其他肿瘤（透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、低度恶性潜能多房性囊性肾肿瘤、嗜酸细胞瘤与上皮样血管平滑肌脂肪瘤）的形态学特征（实性、巢状、小梁状和微囊状）。部分病例含有黑色素，与TFE3重排的色素性上皮样血管周细胞肿瘤有重叠。需要注意的是，显示黑色素特征的RBM10-TFE3基因融合肾细胞癌在形态上与t（6；11）RCC有部分重叠。TFE3与不同伙伴基因融合时，在形态学上有一定的差异，部分Xp11易位性肾细胞癌不同基因亚型之间的比较见表1（来源参考文献1）。
FIGURE1.NONO-TFE3RCC.AandB,Thisneoplasmdemonstratednestedtopapillaryarchitecture.Theneoplasticcellshavepredominantlyclearcytoplasmanddemonstratesubnuclearvacuolization,leadingtoapicalpalisadingofnuclei.TheneoplasticcellsdemonstratenuclearlabelingforPAX8(C)butnotforcathepsinK(D).NotetheintactlabelingofendothelialcellsasaninternalcontrolforcathepsinKlabeling.
图1NONO-TFE3RCC（来源文献4）：A和B，肿瘤呈巢状乳头状结构。肿瘤细胞胞质以透明为主，呈核下空泡状，导致细胞核顶端栅栏状。肿瘤细胞显示PAX8（C）为细胞核阳性，而组织蛋白酶K（D）阴性。注意内皮细胞阳性作为组织蛋白酶K标记的内部对照。
[1]小眼畸形转录因子基因家族易位性肾癌及间叶性肿瘤的新认识.中华病理学杂志,.
[2]WHOClassificationofTumoursoftheUrinarySystemandMaleGenitalOrgans..
[3]MiTFamilyTranslocationRenalCellCarcinoma:fromtheEarlyDescriptionstotheCurrentKnowledge.Cancers,.
[4]TFE3-FusionVariantAnalysisDefinesSpecificClinicopathologicAssociationsAmongXp11TranslocationCancers.AmJSurgPathol,.
[5]Xp11TranslocationRenalCellCarcinomas(RCCs)WithRBM10-TFE3GeneFusionDemonstratingMelanoticFeaturesandOverlappingMorphologyWitht(6;11)RCC:InterestandDiagnosticPitfallinDetectingaParacentricInversionofTFE3.AmJSurgPathol,.
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